瑞弗兰/艾曲波帕对难治性血细胞减少症的治疗

　　因移植物功能差或原发性移植失败而导致移植后血细胞减少的患者预后差，死亡率高，这主要是由于移植物抗宿主病（GVHD），感染和/或出血所致。缺乏治疗选择，可能需要CD34 +干细胞强化治疗或第二次骨髓移植才能恢复足够的造血功能。在本研究中，原发性移植失败（n = 1）和难治性移植功能不佳（n = 11）的患者在单个中心接受艾曲波帕（瑞弗兰）治疗。

　　结果：在10/12的患者中，艾曲波帕显着提高了血球计数值，并且患者变得与输血无关。一旦获得稳定的血液学反应，就逐渐减少治疗，直到9/10反应患者最终终止治疗为止。没有观察到3级或4级毒性。在最后一次随访时，3/12例患者死亡，2例由于疾病复发，1例由于GVHD和肺炎。除一名患者外，所有患者均维持其完全缓解，并在858天（范围：429-1119）天中保持输血独立。

　　结论：这些初步数据证实，艾曲波帕可在异基因造血干细胞移植后治疗难治性血细胞减少症患者中挽救多谱系造血功能。

　　艾曲波帕通过与c-Mpl结合来启动信号转导，因此Janus激酶2磷酸化酪氨酸残基，从而刺激下游级联STAT，PI3K，促分裂原激活的蛋白激酶和细胞外信号调节激酶。因此，c-Mpl / TPO信号通路被激活，并部分调节HSC细胞周期的进程和更新。Sun等以前甚至可以证明艾曲波帕可通过骨髓HSCs和造血祖细胞的扩增在脐带血移植中诱导多系反应。

　　基于这些结果，推测并尝试了使用艾曲波帕治疗HSCT后持续性血细胞减少的情况，并试图通过TPO激动剂刺激残留的HSC，取得了可喜的结果。Tang等曾用艾曲波帕治疗12例HSCT后患者，他们对继发性移植功能不佳的标准治疗反应不佳。共有10名患者（83.3％）对治疗有反应；8个获得CR，而2个获得部分响应。所有CR患者维持其应答后，其12个月总生存率为83.3％。Marotta等人报道了进一步的研究，其队列规模相似。原发性移植失败且移植物功能较差的患者中使用艾曲波帕作为一线治疗（n = 13）。

　　总体而言，有7/13（53.8％）的患者报告了血液学反应，其中6例显示CR（46.2％）。在两项研究中，艾曲波帕的耐受性都很好，并且没有报道克隆进化的迹象。在Marotta等人的研究中使用的剂量。以及在唐等人的研究中。与再生障碍性贫血所用的150毫克/天相比，这种药物的含量非常低（通常<100毫克/天）。在我们的研究中，根据耐受性和反应，大多数患者的初始剂量为75 mg，然后每天增加至150 mg。

　　在本队列中，共有10/12例患者（占83.3％）获得了实现输血独立性的CR。这些结果是通过口服艾曲波帕单一疗法治疗的，具有深细胞减少症的患者，否则可能需要CD34 +选择的干细胞加强疗法或第二次同种异体HSCT才能恢复有效的造血功能。

　　有趣的是，在接受艾曲波帕治疗之前对八名患者进行的骨髓活检分析表明，存在细胞毒性T淋巴细胞（以CD3 +和与细胞毒性颗粒相关的RNA结合蛋白TIA1标记）的浸润率为10％至25％。目前尚不清楚骨髓中细胞毒性T细胞的浸润是否可能影响移植功能的不良发生。值得注意的是，Nakao等。研究表明，在再生障碍性贫血患者中，T细胞克隆通过直接的细胞间接触和对CD34 +细胞的IFN-γ分泌而显着抑制了造血祖细胞的生长。他们假设这些细胞毒性T细胞甚至可能导致再生障碍性贫血的发病机理。

　　此外，已显示铁过载对人CD34 +细胞的成红细胞分化具有抑制作用。它通过抑制BCL2基因表达来提高细胞内活性氧（ROS）的水平，从而促进未成熟成红细胞的凋亡。孔等最近报道，ROS水平升高与DNA损伤和凋亡增加有关，导致移植功能差的患者骨髓CD34 +细胞耗尽。这些研究支持高血清铁蛋白水平与不良移植功能之间的强烈关联。铁螯合疗法可能在某些再生障碍性贫血患者中导致明显的造血反应。同样，Olivieri等人描述了一位患有严重再生障碍性贫血的患者，该患者被诊断出移植后的移植物功能不良，并且主要由于铁螯合疗法而实现了完全的造血恢复。

　　在本研究中，开始艾曲波帕治疗前的铁蛋白中位值为3126（范围：897-6770）ng / ml，其中9/12患者的铁蛋白水平> 2000 ng / ml。这可能归因于大量的输血支持，因为几乎所有患者都是急性白血病患者。9名重度贫血患者中有6名进行了铁螯合，除1名（第10名）外，其他所有患者均独立于输血。根据这一初步结果，可以假设艾曲波帕与铁螯合疗法之间具有协同作用。

　　在最后一次随访时，有3例患者死亡，其中1例原发性植入失败的患者被成功移植。在其余的八名患者中，有七名维持CR标准，并且与输血无关。我们的研究有几个限制因素，即回顾性，队列规模小和缺乏用于比较药物效果的对照组。缺乏艾曲波帕起始和终止的明确标准，并由临床过程确定。有必要进行更大规模的前瞻性研究来证实我们的初步结果。

　　总而言之，在本研究中，在经过高度预治疗的HSCT后血细胞减少症患者中使用艾曲波帕可达到较高的总体缓解率。这些初步发现证实了先前研究组的结果，提示HSCT后难治性血细胞减少症患者可能受益于艾曲波帕治疗。微信扫描下方二维码了解：