乐伐替尼/仑伐替尼能有效抑制VEGF单独诱导的HUVECs的生长

　　血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂被批准用于几种肿瘤类型的治疗；然而，一些肿瘤对VEGFR抑制剂表现出内在耐药，一些患者对这些抑制剂产生获得性耐药。因此，迫切需要一种克服VEGFR抑制剂耐药的策略。　　

　　最近的研究表明，肝细胞生长因子(HGF)通路通过其同源受体Met激活，有助于VEGFR抑制剂抵抗。在这里，我们探讨了HGF/Met信号通路及其抑制剂对VEGFR抑制剂乐伐替尼耐药性的影响。在体外实验中，与单独使用任何一种因子相比，VEGF加HGF增强了HUVECs的细胞生长和管形成。　　

　　乐伐替尼能有效抑制VEGF单独诱导的HUVECs的生长，但VEGF+HGF诱导的细胞出现乐伐替尼耐药性。当Met抑制剂golvatinib加入乐伐替尼时，这种hgf诱导的抗性被取消。产生大量HGF的肿瘤细胞的条件培养基也能抵抗乐伐替尼的抑制。在基于多种HGF高表达肿瘤细胞株的s.c.异种移植瘤模型中，单独乐伐替尼抗肿瘤作用较弱，而乐伐替尼联合golvatinib具有协同抗肿瘤作用，并伴有肿瘤血管密度降低。　　

　　这些结果表明，来自肿瘤细胞的HGF对肿瘤内皮细胞抵抗VEGFR抑制剂，使用VEGFR抑制剂和Met抑制剂联合治疗可能对克服VEGFR抑制剂的耐药性有效。进一步的临床试验评价是有必要的。　　

　　在本研究中，我们发现HGF与VEGF协同促进体外血管生成的进展，而这一过程对VEGFRs的强效抑制剂乐伐替尼治疗产生耐药性。我们发现，联合使用乐伐替尼和golvatinib(一种HGF受体的抑制剂，Met)可以挽救HUVECs和异种移植肿瘤，使其摆脱HGF通路诱导的对乐伐替尼的耐药性。　　

　　肝细胞生长因子由多种非肿瘤细胞在肿瘤微环境下产生(如癌症相关的成纤维细胞)，并参与癌症进展；但某些类型的肿瘤细胞也会分泌HGF，并以自分泌和旁分泌的方式促进肿瘤细胞的血管生成、迁移、侵袭和转移。黑素瘤细胞系SEKI分泌高水平的VEGF和HGF，我们发现来自培养的SEKI细胞的条件培养基显著增强了体外HUVECs的增殖。这种增强不受VEGFR抑制剂乐伐替尼或HGF通路抑制剂，如golvatinib或anti-HGF抗体的抑制。而乐伐替尼联合HGF通路抑制剂对SEKI条件下HUVECs中驱动增殖具有明显的抗增殖活性，提示SEKI细胞分泌的VEGF和HGF协同促进HUVECs增殖。　　

　　我们观察到，单独使用乐伐替尼或golvatinib对四种产生hgf的人类癌细胞株(SEKI、IM95m、KP-4和A2780)的异种移植瘤模型的体内肿瘤生长的抗肿瘤活性有限或没有。相比之下，乐伐替尼和golvatinib联合治疗可显著提高四种模型的抗肿瘤活性。乐伐替尼和golvatinib显示直接抗增殖作用的四个人类癌症细胞系体外，结果表明，VEGF和HGF癌细胞产生的合作促进肿瘤血管生成，血管生成是对单一VEGFR抑制剂治疗但不是乐伐替尼和golvatinib综合治疗。　　

　　抗cd31抗体的肿瘤内皮细胞免疫组化染色显示联合治疗后肿瘤微血管数量减少，而单独使用乐伐替尼或golvatinib治疗后肿瘤微血管数量减少，支持这一观点。在临床环境中，肝细胞生长因子也与VEGF/VEGFR信号通路抑制剂(例如贝伐珠单抗和索拉非尼)的耐药性有关，在这种HGF过表达的患者中，VEGFR和HGF通路抑制剂联合治疗可能有效。然而，乐伐替尼和golvatinib联合治疗在移植瘤模型中并没有完全抑制肿瘤生长，治疗后肿瘤残留血管明显。因此，除了VEGF/VEGFR2信号和HGF/Met信号外，delta样4/Notch信号可能以一种代偿方式发挥作用，或其他一些机制可能参与其中。　　

　　抑制VEGF/VEGFR信号通路可诱导肿瘤微环境缺氧，进而诱导肿瘤细胞中Met的表达。已有报道称，由此产生的Met诱导可诱导肿瘤细胞的上皮-间质转化，并增强肿瘤细胞的侵袭和转移潜能。3031因为乐伐替尼是一种有效的VEGFR抑制剂，不能排除它可能导致这种现象。然而，由于VEGF通路抑制剂诱导的侵袭和转移增强依赖于hgf诱导的缺氧微环境，乐伐替尼（仑伐替尼）与golvatinib联合可能会阻断这一过程，值得进一步研究。　　

　　我们发现，在HGF过表达的癌细胞中，VEGF和HGF协同诱导肿瘤血管生成，HGF有助于抵抗乐伐替尼抑制血管生成的作用，而联合使用golvatinib和乐伐替尼可以克服这种耐药性。一项联合治疗乐伐替尼和golvatinib的临床试验(NCT01433991)正在进行中，以评估乐伐替尼和golvatinib的联合安全性及其对癌症患者的疗效。详情请扫码咨询：