艾曲波帕/艾曲博帕有效且耐受性良好

　　观察艾曲波帕（艾曲博帕）治疗异基因造血干细胞（allo-HSCT）移植后难治性血小板减少的疗效及安全性。2015年5月1日至2016年5月1日，应用艾曲波帕治疗10例allo-HSCT后难治性血小板减少（糖皮质激素等治疗无效）患者。10例患者中，男、女各5例，中位年龄34(17~54）岁。急性髓系白血病5例，急性淋巴细胞白血病3例，重型再生障碍性贫血2例。同胞HLA配型全相合移植1例，单倍型相合移植9例。allo-HSCT至接受艾曲波帕治疗的中位时间为221(73~917) d。艾曲波帕剂量为50~75 mg/d（口服）。

　　结果：5例（50%）患者获得完全有效（PLT≥50×109/L且脱离血小板输注），用药30 d累积完全有效率为35.7%，治疗后达到第1次PLT≥50×109/L的中位时间为16(10~56) d。至随访截止，3例完全有效患者已分别停药39、342、84 d, PLT均≥100×109/L。5例患者无效。未发生药物相关不良反应。

　　结论：艾曲波帕对于部分allo-HSCT后难治性血小板减少患者有效且耐受性良好，值得进一步研究。

　　异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后5%~44％的患者发生血小板减少。移植后血小板减少与移植相关死亡相关，从而导致更差的生存。目前，移植后血小板减少的治疗并无标准方案。通常参照原发免疫性血小板减少症（ITP）的治疗指南，糖皮质激素作为一线治疗，静脉丙种球蛋白、雄激素、重组人血小板生成素（rhTPO）、CD20单克隆抗体等作为二线治疗。然而，部分患者一线治疗失败，现有二线治疗效果欠满意，因此需要新药进一步改善疗效。艾曲波帕（Eltrombopag）是第一个口服非肽类血小板生成素受体（TPO-R）激动剂。2008年美国FDA批准艾曲波帕用于治疗慢性ITP。艾曲波帕治疗慢性ITP的有效率为59%~85%，已被列为慢性ITP患者的二线或三线治疗选择。艾曲波帕也被FDA批准治疗再生障碍性贫血（AA）。然而，艾曲波帕治疗移植后血小板减少是否有效尚不明确。仅国外有少数艾曲波帕治疗移植后血小板减少的报道，且病例数较少。2015年5月起我们应用艾曲波帕治疗10例allo-HSCT后难治性血小板减少患者，现报告初步结果。

　　本研究为艾曲波帕治疗移植后血小板减少的最大样本报道。本研究大多数患者的移植类型为单倍体allo-HSCT。我们的研究显示艾曲波帕应用于移植后血小板减少，起效快、作用持久。

　　本组病例中，50%（5/10）的患者应用艾曲波帕获得CR。Tanaka等应用艾曲波帕治疗9例移植后血小板减少患者，原发性、继发性血小板减少的CR率分别为60%、71%。本组病例有效率较低可能与艾曲波帕应用人群相关。上述研究人群均为单纯血小板减少的患者，而本研究40％的患者伴随其他系细胞减少。本研究结果显示，伴中性粒细胞减少的患者疗效差，本组病例ANC正常的患者中，71.4%（5/7）有效，达到与上述文献相似的治疗效果。此外，本研究所有患者均为其他治疗失败的病例，可能对艾曲波帕反应也较差。

　　文献报道中艾曲波帕的起效时间并不一致。Tanaka等的报道中，艾曲波帕起效较慢，达血小板CR的中位时间为54(14~195) d。另一项来自日本的报道中，起效时间为用药后10周。Reid等应用艾曲波帕治疗2例移植后血小板减少（分别于移植后140 d、14个月开始用药），2例患者均在用药2周左右起效。

　　艾曲波帕治疗慢性ITP的中位起效时间为12(9~13) d。但在难治性AA患者中，艾曲波帕起效较慢。在慢性ITP中，若最大剂量应用4周无效，推荐停用艾曲波帕。考虑到起效时间尚不明确、延长艾曲波帕疗程可能会刺激巨核细胞而导致骨髓纤维化，艾曲波帕治疗移植后血小板减少的疗效评估时间点尚需更多研究。艾曲波帕用于移植后血小板减少不仅起效快，且作用持久。本研究CR患者停用艾曲波帕后39~342 d，血小板计数仍维持在正常范围且脱离血小板输注。慢性ITP患者中观察到同样的现象[9]。随访2年，51％的慢性ITP患者在停用艾曲波帕后仍能维持脱离血小板输注。停药后仍能维持持久应答的机制目前尚不清楚。

　　在Tanaka等关于艾曲波帕治疗allo-HSCT后血小板减少的报道中，骨髓巨核细胞正常或增多患者疗效较好。本组病例中，骨髓巨核细胞正常或增多患者的CR率高于减少的患者[66.7%（2/3）对42.9%（3/7）]。艾曲波帕通过JAK/STAT途径刺激巨核细胞增殖与分化[7]，从而促进血小板生成。艾曲波帕对不表达TPO-R的细胞无效。因此，我们推测，骨髓巨核细胞减少的患者可能缺乏艾曲波帕作用的靶点——巨核前体细胞。我们的研究还发现，TPO治疗无效的患者可能对艾曲波帕有效，可能由于艾曲波帕的作用机制与TPO不同。TPO可以刺激产生TPO-R抗体，与内源性TPO反应。既往有研究报道TPO-R抗体可能参与移植后血小板减少发生，而艾曲波帕不刺激TPO-R抗体产生。

　　以往的报道显示，艾曲波帕可能导致肝损伤及血栓事件。在慢性ITP治疗中可发生高胆红素血症。在本组病例中，1例合并cGVHD的患者在应用艾曲波帕50 mg/d治疗，未观察到胆红素升高。另1例患者艾曲波帕治疗后PLT峰值达443× 109/L，未观察到血栓事件。

　　艾曲波帕对于慢性丙型肝炎病毒感染和肝硬化相关血小板减少的疗效和安全性已被证实。与糖皮质激素及CD20单克隆抗体相比，艾曲波帕不存在病毒激活的风险。本研究中3例患者为乙型肝炎病毒携带者，未观察到乙型肝炎活动。

　　本研究结果表明，艾曲波帕对于部分移植后难治性血小板减少患者有效，且停药后可获得持久应答；患者对50~75 mg/d艾曲波帕治疗的耐受性良好，尤其是乙型肝炎病毒感染的患者有良好的安全性。本研究的局限性主要是病例数较少，患者异质性较大。微信扫描下方二维码了解：