乐伐替尼/仑伐替尼作为二线和三线治疗的疗效和安全性

　　索拉非尼（SOR）治疗后不可将乐伐替尼（仑伐替尼）作为不可切除的肝细胞癌（HCC）的二线/三线治疗的疗效和安全性尚不清楚。我们评估了第二/第三线乐伐替尼治疗的结局，研究了SOR耐药HCC细胞系（PLC / PRF5-R2）对乐伐替尼的敏感性，并通过蛋白质阵列分析评估了它们的信号转导途径。我们回顾性研究了57例不可切除的HCC患者。接受放射学评估的53例患者包括34例未接受过分子靶向药物（MTA）的患者（一线患者），9例不耐受SOR的患者（二线患者）和10例对雷戈非尼耐药的患者（第三线）。一线组的客观缓解率（ORR）为61.8％，二线组为33.3％，三线组为20.0％。p＜0.05）。具有更好肝功能储备（儿童评分，ALBI评分）的患者表现出更高的ORR和更长的OS。乐伐替尼针对PLC / PRF5-R2的IC50明显高于针对PLC / PRF5的IC。与PLC / PRF5-R2细胞相比，乐伐替尼在PLC / PRF5中显着抑制了更多与乐伐替尼相关的信号转导途径。这表明乐伐替尼作为不可切除HCC的二线/三线治疗有效且安全。乐伐替尼对于具有更好肝储备功能的肝癌患者或在获得MTA耐药性之前似乎似乎更有效，因为它对SOR有部分交叉耐药性。

　　在这项回顾性研究中，我们证明了乐伐替尼作为二线和三线治疗的疗效和安全性，特别是对于不能耐受SOR（二线）和作为HCC一线治疗的患者。此外，我们的结果表明，在临床环境中，乐伐替尼的治疗在保持更好的肝功能储备的同时，可能对晚期HCC患者的预后产生更有益的影响。此外，我们的体外实验表明，抗SOR的细胞系PLC / PRF5-R2对乐伐替尼具有部分交叉抗性。乐伐替尼在亲本PLC / PRF5细胞中显着抑制16条信号转导途径，包括12条FGFR途径，但在PLC / PRF5-R2细胞中仅抑制少数途径。这些结果支持了我们的临床观察结果，表明三线乐伐替尼治疗的反应率与一线治疗相比较低。

　　目前，REG，CAB，和RAM导致延长OS相比，与安慰剂患者SOR-抗病。但是，由于在这种情况下没有可与药物进行的头对头比较，因此没有明确的迹象表明将这些药物用作二线治疗。REG仅用于治疗耐受SOR的患者，作为SOR后的二线治疗，但不适用于不耐受SOR的患者。据报道，接受SOR治疗的患者中约有三分之一不耐受SOR ，因此被认为不适合接受实质上有效的全身化疗。因此，乐伐替尼对于不能手术切除的不耐受SOR的HCC患者显示出作为二线治疗的潜力。

　　在这项研究中，三线治疗的乐伐替尼 ORRs（20.0％）显着低于一线治疗组（61.8％），略低于二线治疗组（33.3％）。但是，三线治疗组的DCR与其他线治疗的DCR高度相似。同样，三线治疗组的mTTP和OS也明显短于一线治疗组，并且倾向于短于二线治疗组。

　　迄今为止，还没有研究研究使用乐伐替尼的二线和三线治疗方案的ORR。平冈等。报道说，未接受过MTA的患者和经历过MTA的患者在乐伐替尼对晚期HCC的疗效上没有显着差异。尽管未显示每个患者组的ORR，但经历过MTA的患者仅包括接受SOR-REG治疗的患者的25％（11/44）（第三行），而认为SOR不耐受的患者为75％（33/44） （第二行）。在这种情况下，似乎乐伐替尼对不能耐受SOR的患者相对有效，但对抵抗SOR-REG治疗的患者则较不有效。实际上，乐伐替尼在我们的二线队列研究中的效果与一线治疗相当。这可能是由于接受二线乐伐替尼治疗的患者可能仍然对MTA敏感，因为由于有害的不良反应他们无法继续进行SOR治疗，但没有获得对SOR的完全抵抗。因此，

　　我们的体外细胞生存力分析表明，乐伐替尼对SOR耐药细胞系（PLC / PRF5-R2）的IC50显着高于亲代PLC / PRF5细胞（p<0.01）。可能在获得SOR抗性的过程中，HCC细胞中乐伐替尼抑制的信号通路被修饰，导致对乐伐替尼的部分交叉抗性。通常，很难描述响应诸如乐伐替尼之类的MTA的多方面和动态途径调控。因此，我们采用了全面的蛋白质磷酸化阵列，可以同时测量属于377个信号转导途径的1205种蛋白质的磷酸化程度。

　　结果，我们证实乐伐替尼主要抑制了亲本PLC / PRF5细胞中12种FGFR相关途径的磷酸化，这与以前的报道表明乐伐替尼通过激活的FGF信号途径选择性抑制HCC细胞的增殖是一致的。与SOR相比，这是乐伐替尼的独特功能。相反，在PLC / PRF5-R2细胞中，只有三个与FGFR相关的信号通路被显着抑制，表明那些对SOR耐药的细胞对乐伐替尼的部分耐药。这些数据进一步受到以下事实的支持：FRS2的磷酸化程度（在FGFR相关途径中起着关键作用）在PLC / PRF5-R2细胞中明显高于在亲代PLC / PRF5细胞中。因此，我们的蛋白质阵列分析表明，由于乐伐替尼和SOR之间的交叉耐药性，乐伐替尼对SOR耐药的HCC患者的疗效不如单纯SOR的患者。微信扫描下方二维码了解更多：