乐伐替尼/乐卫玛联合依维莫司治疗的耐药性

　　最常观察到的治疗性AE是血小板减少和食欲下降（100％），其次是高甘油三酯血症和PPES综合征（86％）。最常见的3级AE是淋巴细胞减少症（43％），其次是食欲下降，高甘油三酯血症，低磷血症和低钠血症（29％）。没有观察到4或5级不良事件。在三名患者中报告了四例非致命的严重不良事件癌症疼痛，脊柱狭窄以及每例患者食欲和脱水均下降。研究者认为食欲下降与乐伐替尼（乐卫玛）有关，与依维莫司无关。

　　脱水被认为与这两种药物有关。据报道，总剂量的乐伐替尼和依维莫司的AE占总患者的86％，而依维莫司占43％。导致两名或更多患者剂量降低的事件包括：乐伐替尼的食欲下降（57％）和疲劳（29％），依维莫司的高甘油三酸酯血症（29％）。两种药物均在所有患者中报告了导致剂量中断的不良事件。导致两名或更多患者剂量中断的事件为乐伐替尼和疲劳引起的疲劳，发热，高甘油三酯血症和ILD（29％），食欲下降（57％），ILD（43％），腹泻和发热（29％） 。

　　本研究证实了乐伐替尼18mg联合依维莫司5mg在日本晚期RCC患者中的耐受性。没有患者经历DLT，也没有患者因为毒性而终止研究治疗。与治疗有关的不良事件通过支持性药物治疗或剂量调整得到了很好的管理。没有观察到意外的AE。在这项研究中，联合疗法的安全性在每种药物已知的安全性范围内，类似于美国和欧洲在1/2期中观察到的安全性。观察到如在研究常见的AE食欲下降，高甘油三酯血症，腹泻，恶心，高血压，疲劳，增加血液中的胆固醇和体重下降。

　　尽管在美国和欧洲，在第二阶段报告了3级腹泻的高发率，但本研究中的腹泻可通过支持药物治疗和调整剂量来控制，而没有发展为3级。但是，接受联合疗法的日本患者发生PPES的几率较高，并且具有血液中毒性，如血小板减少症和淋巴细胞减少症。乐伐替尼单药治疗的几项研究也观察到日本患者PPES的高发生率。与乐伐替尼或依维莫司单一疗法治疗的日本患者中观察到血液毒性。ILD在三个患者中观察到与在本研究中，联合治疗的中断。据报道，联合疗法中ILD的频率和严重程度低于依维莫司10 mg /天的治疗。但是，在接受依维莫司单药治疗的日本患者中，ILD倾向于以高频率发生。在本研究中，由于AE，所有患者均经历了该药物联合治疗的剂量中断或减少。但是，大多数患者可以长期接受这种联合疗法，而不会因AE而中断治疗，这表明在本研究中，通过支持药物或剂量调整可以有效地控制观察到的毒性。

　　乐伐替尼和依维莫司的在本研究中的稳定状态下的PK参数，在非日本患者的组合研究和日本单药治疗研究示于表。乐伐替尼在1期单药研究中的剂量为24mg。因此，将单一疗法的Cmax和AUC标准化为18mg剂量时，平均Cmax和AUC分别为389ng/mL和3110 ng·h / mL。尽管乐伐替尼单药治疗的Cmax略高于其他联合研究的Cmax，但在所有研究中AUC均相似。关于依维莫司，单一疗法的max和AUC略高于其他组合研究。在本研究和联合研究中，非日本患者的Cmax和AUC相似。这些结果表明，乐伐替尼和依维莫司之间没有显着的PK药物相互作用。日本患者的PK曲线与非日本患者相似。现在乐伐替尼的仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。