乐卫玛/乐伐替尼和索拉非尼用于uHCC的治疗

　　在针对无法切除的肝细胞癌（uHCC）的患者进行的3期REFLECT试验中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（乐卫玛）在整体生存的主要结果方面不逊于索拉非尼。事后审查发现治疗组之间的预后变量不平衡。在这里，我们重新分析了REFLECT的总体生存数据，以调整协变量的不平衡性。

　　对一组协变量值进行了单变量和多变量调整，医师小组指出这些变量可能与uHCC的总体生存有关。该值包括随机化前后观察到的基线变量。单变量分析基于分层Cox模型。多变量分析使用“向前逐步” Cox模型。

　　结果：单变量分析确定甲胎蛋白（AFP）是最有影响力的变量。当仅包括基线变量时，选择的多变量Cox模型分析得出的乐伐替尼调整后的危险比估计为0.814（95％CI：0.699-0.948）。调整随机化后的治疗变量可进一步提高乐伐替尼的估计优越性。

　　结论：REFLECT的协变量调整表明，由于基线预后协变量的不平衡以及索拉非尼组中治疗后疗法的更多使用，最初的非劣效性试验可能低估了乐伐替尼对总体生存的真实效果。

　　在一项针对不可切除的肝细胞癌（uHCC）患者的3期临床试验（REFLECT）中，就总体总体疗效而言，多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼被证明不逊于标准的治疗方法索拉非尼生存。1该研究报告说，与索拉非尼的12.3个月相比，乐伐替尼的中位总生存期更长（13.6个月），但这一差异在统计学上并不显着。分层Cox比例风险模型的风险比为0.92，95％置信区间（CI）为0.79至1.06。乐伐替尼通过非劣效性测试，即总体生存风险比的上限CI不大于1.08。1个

　　尽管基于主要疗效分析无法显示出乐伐替尼在总生存率方面的优越性，但有很多原因使乐伐替尼可能优于护理标准治疗药物索拉非尼。首先，基于无进展生存的次要终点，乐伐替尼的优越性，在3期试验中报告的危险比为0.66（95％CI：0.57-0.77），客观缓解率在报告的优势比为3.13（95％CI：2.15-4.56）。其次，基线预后因素的不平衡似乎使结果对乐伐替尼产生偏倚。

　　这项研究重新分析了REFLECT非劣效性研究，该研究在多变量建模框架中比较了乐伐替尼和索拉非尼用于uHCC的治疗。最初的研究获得了强烈的积极结果，有利于乐伐替尼用于无进展生存期和客观应答率的次要终点，基线协变量的不平衡有利于索拉非尼，以及索拉非尼治疗后在进展后更多地使用后续的抗癌疗法，所有研究都表明，在总体存活率方面，乐伐替尼可能优于索拉非尼。我们的协变量调整后的结果表明，一旦控制了重要预后变量的基线失衡，在常规统计学意义上，乐伐替尼治疗uHCC的总生存率可能优于索拉非尼。

　　REFLECT数据的协变量调整强烈表明，由于基线预后协变量（特别是AFP水平）的不平衡以及治疗后抗癌疗法的使用相对较多，最初的非劣效性试验可能低估了乐伐替尼对总体生存的真实影响在索拉非尼手臂上。尽管协变量调整对治疗效果的影响程度各不相同，但此处报道的分析均偏爱乐伐替尼。考虑到与调整随机后变量相关的潜在偏见，首选的基准案例风险比是仅基于基准协变量调整的风险比。微信扫描下方二维码了解更多：