索拉非尼/多吉美是批准治疗晚期HCC11的靶向药物之一

　　肝细胞癌通常预后不良，治疗效果有限。对大多数临床可用的抗癌药物的耐药性是肝癌系统治疗的主要障碍。因此，迫切需要新的化合物或治疗HCC的方法。索拉非尼是批准治疗晚期HCC11的靶向药物之一。索拉非尼是一种激酶抑制剂，通过抑制RAF/MEK/ERK途径、血小板衍生生长因子受体(PDGFR-er)、酪氨酸激酶和血管内皮生长因子受体(VEGFR)的化疗活性。　　

　　索拉非尼的疗效令人鼓舞，平均总生存率为9.2个月，这促使FDA在2016年宣布索拉非尼用于晚期HCC34的治疗。然而，由于缺乏改善患者的生活质量、由于需要大剂量索拉非尼35而导致的疾病进展引起的症状以及耐药性的出现，降低了索拉非尼在治疗HCC患者中的有益作用。　　

　　为了增强索拉非尼的抗癌活性，在一些研究中对索拉非尼与其他化学药物的联合应用进行了评估。例如，索拉非尼联合阿霉素进行了双盲II期研究，结果与阿霉素单方治疗相比，无进展生存期和总生存期延长。此外，先前的一项研究表明，索拉非尼与降脂药物氟伐他汀联合使用可显著降低HCC肿瘤发展。此外，许多研究表明索拉非尼与植物提取物中不同生物活性成分的协同作用，如猕猴枣中的果酸、葡萄、花生和红酒中的白藜芦醇、黄芩中的胡黄素(-二羟基-8-甲氧基黄酮)。　　

　　虽然许多研究报道了肉桂酸a的肝保护作用，但关于其抗肝癌活性的报道较少。本研究显示索拉非尼与EAC协同作用可降低HepG2和Huh-7细胞的存活。我们发现EAC对索拉非尼诱导的肝癌细胞凋亡具有敏感性，细胞和细胞核形态改变、Annexin-V染色和半胱天冬酶3活化都表明了这一点。肉桂子实体诱导肝癌细胞凋亡的能力曾被报道过。

　　选择显示协同效应的低剂量EAC和索拉非尼进行进一步的体外分子研究。我们的研究结果显示，EAC对肝癌细胞ERK磷酸化的抑制作用呈剂量依赖性，而索拉非尼ERK磷酸化的抑制作用增强。在体内也观察到了ERK磷酸化的协同作用，表明EAC/索拉非尼联合协同作用部分是通过抑制体内外ERK磷酸化来介导的。这一发现是值得注意的，因为ERK磷酸化的抑制是索拉非尼的主要抗癌机制，而p-ERK是HCC对索拉非尼敏感的标志性指标。　　

　　MTT检测结果显示，HepG2细胞对索拉非尼和EAC单药比Huh-7细胞更敏感。而联合治疗时，索拉非尼/EAC对Huh-7细胞的作用更明显。这种现象可能是由它们的遗传特征引起的。许多研究表明，p53基因表达参与了化疗药物治疗过程中细胞凋亡的调控。此外，对Huh-7和HepG2细胞株中p53的分析显示，HepG2细胞携带野生型p53。我们推测这可能归因于他们对索拉非尼/EAC组合的不同反应。　　

　　索拉非尼/EAC联合应用对HCC细胞周期进展的影响导致HCC细胞周期在G2/M期出现明显阻滞，这是由于细胞周期蛋白下调所致。这一发现与报道的索拉非尼和A.桂皮亚诱导癌细胞周期阻滞的能力相一致。　　

　　此外，在scratch实验中，二者联合抑制了肝癌的侵袭性，表明其能够阻止癌细胞的迁移。这种抑制活性与基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的转录抑制作用是平行的。有报道称EAC对乙醇所致肝损伤的保护作用是通过抑制MMP-947介导的。这些结果表明EAC能够抑制癌细胞对索拉非尼的耐药，这可能是由于EAC对细胞存活途径的抑制作用。　　

　　在体内研究中，索拉非尼/EAC作为单药时效果最小的相同剂量联合使用，当联合使用时肿瘤显著缩小。其体内抗肿瘤活性伴随着p-ERK的降低，这与体外观察到的机制一致。此外，索拉非尼/EAC组合在小鼠中是安全的，在小鼠的肝脏、肾脏或脾脏中未显示任何避免毒性的迹象。值得注意的是，我们观察到单独用100mg/kgEAC治疗后异种移植瘤的大小增加。这可能是由于与之前的研究相比，使用了小剂量的EAC，而之前的研究表明，在异种移植瘤模型中，肉桂子实体的EAC在300mg/kg的治疗剂量下可以减少肿瘤的发生。　　

　　总之，目前的研究为正在接受索拉非尼治疗的肝癌患者提供了有价值的信息。结果表明EAC可以增强索拉非尼对肝癌细胞ERK磷酸化的抑制作用。然而，索拉非尼/EAC联合应用到临床应用的转化潜力需要更多的体内研究，包括多天给药和药代动力学。最后，索拉非尼/EAC联合应用对癌细胞的安全性和显著抑制作用提示，可以进一步探索EAC作为一种潜在的佐剂来加强索拉非尼在HCC治疗中的应用。索拉非尼（多吉美）在老挝可以买到吗？详情请扫码咨询：