依鲁替尼/亿珂单药治疗期间发生侵袭性曲霉病

　　有4例与化疗无关的死亡，包括两名在依鲁替尼（亿珂）单药治疗期间发生侵袭性曲霉病的患者。确实，该试验中曲霉病的高发生率（39％）是一个出乎意料的发现，可能归因于依鲁替尼，因为它发生在依鲁替尼单药治疗期间的7名患者中有2名。在没有长期中性粒细胞减少症的情况下，侵袭性曲霉病很少发生，这在我们的患者中没有发生。

　　最常见的严重DA-TEDDi-R毒性是血液学的，一名患者死于中性粒细胞减少性败血症。 4级中性粒细胞减少症发生在53％的周期中，这是剂量调整方案的目的。此外，这些患者大多数是老年人，并且接受过多种先前的治疗方案，这可能有助于骨髓抑制。 PPE是最常见的非血液学毒性，将在随后的研究中进一步评估。

　　虽然高剂量和延长的类固醇激素与曲霉病有关，但通常与其他危险因素一起发生，在PCNSL中并不常见。曲霉菌感染的速度和中枢神经系统受累的频率是不寻常的，但与最近的3例糖皮质激素复发性慢性淋巴细胞性白血病患者的报告相近，该患者在开始使用依鲁替尼后2个月内发展为中枢神经系统曲霉病。重要的是，一项感染控制审查确认我们的病例与我们机构中的曲霉菌病无关，这些发现表明依鲁替尼损害了真菌的免疫监控功能，地塞米松和或化学疗法并用可能会加剧这种缺陷。

　　确实，我们发现Btk--小鼠在肺曲霉病期间具有更高的死亡率，证明了BTK在先天真菌免疫监视中的作用。从机理上讲，巨噬细胞提供了针对真菌的第一道防线。巨噬细胞Toll样受体（TLR）暴露于真菌病原体会启动下游信号传导，包括BTK的激活，从而促进适应性免疫反应。在动物模型中，巨噬细胞TLR9激活是对烟曲霉的免疫力和炎症反应所必需的。值得注意的是，TLR9通过BTK和钙调神经磷酸酶发出信号，而他克莫司对钙调神经磷酸酶的抑制作用会导致器官移植患者的曲霉病。依赖NF-κB的M1巨噬细胞极化也需要BTK，它介导宿主抵抗真菌病原体的免疫力。曲霉病常使中枢神经系统参与我们的研究，从而提示依鲁替尼可能会抑制中枢神经系统巨噬细胞。

　　中性粒细胞的分化和功能通过多种机制破坏菌丝。糖皮质激素也会损害巨噬细胞和嗜中性粒细胞的功能，这可能会进一步增加我们患者曲霉病的风险。这些考虑表明，依鲁替尼抑制BTK可能导致曲霉病的高发，也许与糖皮质激素协同作用。然而，X连锁性丙种球蛋白血症（XLA）人群中BTK功能的遗传丧失与吉氏疟原虫感染相关，但与曲霉病无关，这增加了其他依鲁替尼敏感机制可能影响曲霉病风险的可能性。除BTK外，依鲁替尼还抑制其他两种TEC家族激酶ITK和BMX。抑制ITK会增强TH1的偏斜，这有望促进M1巨噬细胞的功能和曲霉病的控制。

　　虽然据报道BMX增强了TLR-4 / MYD88信号传导并因此增强了巨噬细胞的活化，但缺乏与BMX丢失相关的免疫缺陷表明依鲁替尼对BMX的抑制作用可能不会影响曲霉菌的控制。 DA-TEDDi-R后顽固性患者的持久缓解表明该方案可能显着改善PCNSL的预后。该方案的进一步发展将评估使用伏立康唑预防曲霉病的功效，已证明该化合物可有效预防器官移植患者免疫抑制期间发生的曲霉病。需要进行剂量递增研究，以研究伏立康唑与依鲁替尼和脂质体阿霉素之间的预测药代动力学相互作用。尽管需要进一步的研究来确定依鲁替尼引起曲霉病的风险，尤其是在使用类固醇的患者中，但医师应意识到这种潜在的并发症。现在依鲁替尼的仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。