依鲁替尼/亿珂在患者中表现出临床活性

　　仅依鲁替尼（亿珂）在94％的患者中表现出临床活性，其中83％的患者实现了部分缓解，与先前治疗或依鲁替尼剂量水平无关。在复发/难治性全身性ABC DLBCL中，我们观察到的依鲁替尼缓解率显着高于报道的对依鲁替尼单药治疗的37％缓解率（Wilson等人，2015）。在该研究中，值得注意的是，具有CD79B突变的肿瘤，尤其是同时具有CD79B和MYD88 L265P突变的肿瘤，对依鲁替尼的应答率明显更高，这表明具有这些突变的肿瘤可能过度依赖BCR信号传导。对PCNSL中的DNA测序研究进行的荟萃分析显示，分别有56％和53％的肿瘤存在CD79B ITAM和MYD88 L265P突变，其中超过四分之三的病例具有上述一种或两种遗传事件。

　　为了评估BTK在烟曲霉免疫监控中的作用，我们分析了Btk基因敲除（Btk-/-）和野生型小鼠中侵袭性曲霉病的结果。将小鼠维持在无特定病原体的条件下。八到十一周大的Btk + / +（n = 20）和Btk-/-（n = 26）小鼠通过咽抽吸感染了烟曲霉。感染后监测小鼠存活14天。与Btk + / +小鼠（0％）相比，烟曲霉感染后Btk-/-小鼠表现出更高的死亡率（27％），并且体重减轻更大，以及通过组织学评估的更严重的肺组织损伤和真菌负担，表明BTK对曲霉菌感染的固有免疫控制有贡献。

　　此外，在PCNSL中，具有CD79B和MYD88 L265P突变的肿瘤的频率比全身性ABC DLBCL高3倍以上（Ngo等，2011）。具有增加BCR信号传导的突变的PCNSL的遗传富集可以部分解释其对依鲁替尼的高响应率。除PCNSL外，其他具有ABC样基因表达表型的结外DLBCL也具有较高的CD79B和MYD88 L265P突变频率，包括原发性睾丸DLBCL，原发性乳腺DLBCL和原发性皮肤DLBCL，这表明这些癌症也可能对依鲁替尼也频发反应。

　　有趣的是，一个对依鲁替尼有反应的PCNSL肿瘤仅具有MYD88 L265P，表明PCNSL中的BCR信号传导不需要CD79B突变，而是可以由BCR的自身抗原参与驱动，如全身性ABC DLBCL所示。实际上，PCNSL肿瘤富含利用自身反应性VH4-34免疫球蛋白重链可变区的BCR，在55％的病例中，而在ABC DLBCL病例中为30％。基于PCNSL对依鲁替尼的高反应率以及这一遗传学证据，我们得出结论，绝大多数PCNSL肿瘤依赖于慢性活性BCR信号传导。 DA-TEDDi-R使86％的患者完全缓解，其中包括8位无病的患者，平均随访时间为15.5（8-27）个月。

　　当考虑所有11例难治性疾病患者时，中位无进展生存期为11.2个月（95％CI：0.8-不确定）。目前，难治性PCNSL患者几乎没有有效的治疗选择，中位生存期约为2个月。尽管目前的结果是基于有限数量的患者，但是难治性PCNSL中DA-TEDDi-R的高CR率表明它可以显着改善这种疾病的预后。依鲁替尼在PCNSL中的疗效以及阿霉素在系统性DLBCL的治疗中的关键作用表明，这两种药物在DA-TEDDi-R的预后中均起着重要作用。此外，依鲁替尼和该方案中的DNA破坏剂在杀死ABC DLBCL细胞方面的体外协同作用可能有助于这些药剂联合发挥作用。

　　我们在依鲁替尼和抗叶酸药物如甲氨蝶呤之间的体外拮抗作用中发现，依鲁替尼在PCNSL的标准化疗方案中可能无效。但是，由于甲氨蝶呤是标准PCSNL方案的核心药物，因此评估含这些甲氨蝶呤方案的依鲁替尼的安全性和有效性将很重要。 我们测量了CSF中的依鲁替尼和脂质体阿霉素的药代动力学，作为颅内游离药物浓度的替代指标。当考虑到最大剂量的依鲁替尼的CSF渗透率中位数为28.7％，几乎所有患者的临床活动均表明，依鲁替尼可有效抑制PCNSL肿瘤中的BTK。

　　相反，脂质体阿霉素的CSF渗透率较低，但出乎意料的是在整个治疗周期中其浓度均可以测量，表明中枢神经系统有储库效应。在第一个周期中测量的脂质体阿霉素的CSF浓度低估了由于在后续治疗周期中药物蓄积和肿瘤吸收增加而引起的总体暴露。确实，根据人和鼠的脑内乳腺癌研究，脂质体阿霉素的肿瘤浓度比正常脑高7-17倍。现在依鲁替尼的仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。