依鲁替尼/亿珂和阿霉素脂质体的血浆和CSF药代动力学

　　次要目标包括在14天之内的依鲁替尼（亿珂）反应，DA-TEDDi-R毒性和反应率。初步评估包括标准实验室检查，HIV血清学，全身计算机断层扫描和FDG-PET扫描，脑MRI和FDG-PET扫描，通过细胞学和流式细胞术免疫表型进行的CSF分析以及眼科评估。放置一个Ommaya水库用于脑室内阿糖胞苷，并研究依鲁替尼和阿霉素脂质体的血浆和CSF药代动力学。 CNS肿瘤反应根据国际PCNSL研讨会反应标准进行评分，并由JAB进行集中评估。依鲁替尼期间的肿瘤减少是基于MRI T1造影后图像 该研究调查了每天口服一次的依鲁替尼剂量水平分别为560、700和840 mg，每个剂量水平有3-6名患者，最终剂量水平最多有12名患者。

　　患者入组时间为2014年8月14日至2016年3月31日。符合条件的患者具有PCNSL诊断，未治疗或复发/难治性疾病，年龄至少18岁且具有足够的主要器官功能。 NCI的SP和/或ESJ确认了病理诊断。如果患者先前曾接触过BTK抑制剂，EBV + PCNSL和/或已怀孕和/或母乳喂养，则将其排除在外。患者的特征显示在表1中。该研究获得了机构审查委员会的批准，患者提供了书面知情同意书。小鼠是从Wasif Khan博士获得的，该小鼠如先前所述生成，并在C57BL / 6背景上回交了十代。

　　将Btk + / +和Btk-/-小鼠维持在无特定病原体的条件下，定期进行黑暗/明亮的循环，并随意提供水和食物。对于所有实验，均使用了性别匹配的性别：雄性小鼠22–26克，雌性小鼠18–24克）和年龄匹配（8-11周龄的小鼠。所有小鼠实验均已获得美国国家过敏和传染病研究所动物护理和使用委员会（协议LCID14E）的批准，并严格按照美国国家动物医学研究所实验动物的护理和使用指南中的建议进行。健康。 主要研究目标是确定经剂量调整的替莫唑胺，依托泊苷，阿霉素脂质体，地塞米松和利妥昔单抗（DA-TEDDi-R）耐受的依鲁替尼剂量。

　　如果3例患者中有0例经历了剂量限制性毒性（DLT），则逐步升级至下一个剂量水平。不超过6名患者中的1名经历DLT的剂量水平被认为是安全的。 患者从第-14天到第-1天在“窗口”中单独接受依鲁替尼治疗（图1C）。在开始的48小时内和停止ibrutinib后的24小时内，通过脑MRI和FDG-PET扫描，全身CT和FDG-PET扫描以及CSF细胞学和流式细胞术评估受累部位。在接受症状治疗的地塞米松治疗前的11例患者中，在开始依鲁替尼的2周内剂量未增加到初始剂量以上，并且如果可能，在开始依鲁替尼之前降低剂量。依鲁替尼治疗后，患者立即开始DA-TEDDi-R，在每个21天周期的第1-10天服用，最多6个周期。

　　在第6天给予培格非司亭。第一组患者在DA-TEDDi-R的第1周期未接受依鲁替尼，但在随后的周期中接受了依鲁替尼。根据每周两次血液计数，在中性粒细胞最低值<500 / mm3的情况下，替莫唑胺和依托泊苷的剂量调整为20％。如果在3次中性粒细胞测量中中性粒细胞最低点<500 mm3，或者血小板最低点<25,000 / mm3，则剂量比前一个周期减少20％。脂质体阿霉素的剂量根据手掌-足底红细胞感觉异常（PPE）的发生而减少。患者每周三天接受预防性磺胺甲恶唑800 mg /甲氧苄啶160 mg。

　　患者在第2和第6周期后接受了6个DA-TEDDi-R周期的再分期，在每年的第3个月，第2个月的第4个月，第3年的第6个月以及此后的每年的随访期间。在治疗的第一个周期评估了剂量限制性毒性（DLT），并将其定义为归因于DA-TEDDi-R的事件，包括绝对中性粒细胞<500 / mm3> 7天和血小板<25,000 / mm3> 10天，以及3级恶心呕吐或腹泻，尽管支持疗法。除3级关节痛或疲劳外，任何意外的3级或更高的非血液学毒性都是剂量限制的。现在依鲁替尼的仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。