帕博西尼/爱博新比现有疗法有了实质性的改进

　　FDA批准帕博西尼是基于一种“突破性疗法”的认定，初步证据表明，对于严重或危及生命的疾病，帕博西尼比现有疗法有了实质性的改进。因此，评价帕博西尼的疗效和安全性的临床试验数据有限。　　

　　关键的审判，PALOMA-1(TRIO-18；研究1003；A5481003；是一项比较帕博西尼联合来曲唑与单独来曲唑的I/II期、开放、随机、平行、国际、多中心临床试验。研究对象包括hmr阳性、her2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。要求患者具有东部肿瘤合作组的表现状态0~1和足够的器官功能。如果患者在进入研究前12个月内接受过晚期疾病、辅助来曲唑和脑转移的治疗，则被排除在外。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括客观缓解率、CBR、缓解时间、OS和安全性。　　

　　由Slamonetal29进行的I期试验旨在评估帕博西尼联合来曲唑的安全性和耐受性，排除与联合用药的药代动力学相互作用，并选择II期的剂量。第1周期为帕博西尼125mg单药治疗2周，停药1周。第2周期及之后，给予帕博西尼125mg，持续3周，随后1周联合来曲唑，连续服用28天。共纳入12名患者。最常见的副作用包括中性粒细胞减少、白细胞减少和疲劳。联合用药未发现药物代谢动力学相互作用。疗效方面，9例患者病情稳定≥6个月，3例患者部分缓解。　　

　　二期部分由芬等al16分为2组:第1组由一个没有人口的目标提供了一个探索性的分析最初的安全性和有效性，而队列2由biomarker-enriched人口与细胞周期蛋白D1的p16基因扩增和/或损失的目标分析investigator-assessedPFS的主要终点。计划招生60名患者在队列1和150名患者队列2中来分析当队列2中114例进展(称为PFS事件)的基础上，假设PFS将改善从9个月到13.5个月，80%功率检测风险比0.67。然而，在31个PFS事件中，研究人员对队列1进行了非计划的中期分析，观察到对照组中由于进展而退出研究的患者是对照组的两倍。　　

　　初步研究结果显示，与单独使用来曲唑相比，棕榈环利-来曲唑具有有意义的活性，并没有显示基于生物标志物选择的改善结果。因此，我们对方案进行了修改，将队列1和队列2结合起来确定中位PFS的主要终点。在经过计划好的第二次中期分析后，研究人员观察到联合用药组的PFS事件发生率比来曲唑组显著下降，这促使他们将最终分析的PFS事件从114例上升到95例。这将提供98%的功率来检测0.50小时的HR，或75%的功率来检测0.67小时的HR，而单侧的功率为0.10。在停止登记时，165名患者参与了这项研究，其中66名在第1组，99名在第2组。研究者评估的中位PFS为20.2个月，而单独来曲唑为10.2个月(HR=0.488；95%CI=0.319-0.748；单面P=0.0004)。　　

　　对于队列1，联合用药的平均PFS为26.1个月，而单独来曲唑的平均PFS为5.7个月(HR=0.299；95%CI=0.156-0.572；单侧P<0.001)。队列2的中位PFS为18.1个月，而单独来曲唑为11.1个月(HR=0.508；95%CI=0.303-0.853；单面P=0.0046)。联合治疗的中位OS为37.5个月，相比之下为33.3个月(HR=0.813；95%CI=0.492-1.345；双面P=0.42)。尽管如此，在进展时交叉到掌侧切臂是不允许的；该研究未检测到OS差异；在进行最终分析时，几乎没有人死亡。研究的局限性包括开放标签设计，研究者评估的PFS作为主要终点，缺乏中央放射学审查，以及对统计分析的多次修改，这些修改可能增加1型错误的风险并影响分析的稳健性。　　

　　另一个关键试验PALOMA-3评估了二线应用帕博西尼联合fulvestrant。30这是第三阶段，双盲，安慰剂对照试验在绝经后妇女和绝经前女性的局部晚期或转移性，HMR-positive，her2阴性乳腺癌复发(在12个月内停止辅助内分泌治疗或停止1月内内分泌治疗转移性疾病)或者在内分泌治疗进展。一种转移性疾病的早期化疗是允许的。　　

　　521名患者按2:1的比例分配:帕博西尼125mg，持续3周，然后休息1周，或在第1天、第14天、第28天使用安慰剂联合富维思特500mg，然后每28天使用一次。绝经前或围绝经期妇女在随机分组前至少4周开始使用goserelin。如果使用掌西药或安慰剂，则继续使用Fulvestrant±goserelin。与PALOMA-1不同，这项研究包括了额外的2周帕博西尼75mg的剂量水平，然后休息2周。主要终点是研究者评估的中位PFS，次要终点是OS、客观缓解率、CBR和安全性。　　

　　在195例PFS事件后计划进行中期分析时，帕博西尼-fulvestrant报告的中位PFS为9.2个月，而安慰剂-fulvestrant为3.8个月(HR=0.42；95%CI=0.32-0.56；P<0.001)。大约40%的患者被随机选择进行盲法独立影像学检查，其结果与研究者评估的中位PFS一致。在进行分析时，无法评估OS。进展时不允许交叉到掌侧切臂。最常见的4级不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少和疲劳。发热性中性粒细胞减少，在PALOMA-1中未观察到，在两组中观察到发病率为0.6%。有3名患者(0.9%)接受了掌侧切除术，而安慰剂组则为0名。　　

　　两项小型试验探索了在三线治疗中使用掌切术作为单一疗法或联合化疗。DeMichele等对rb阳性转移性乳腺癌患者进行了II期研究，包括hmri阳性/her2阴性、hmri阳性/her2阳性和三阴性亚型。给予帕博西尼125mg单药治疗3周，每28天休息1周。在纳入的37名患者中，7名(19%)患者实现了临床获益，所有患者均为HMR阳性，并通过≥2条激素治疗线进行进展。作者报道，所有4例三阴性患者在治疗中迅速进展。Clark等人进行了一项帕博西尼联合紫杉醇治疗rb阳性转移性乳腺癌的I期试验，其前期细胞毒治疗转移性乳腺癌的方法≤3种。　　

　　紫杉醇80mg/m2，每周给药1、8、15、28/28，每28天给3个周期，随后给药1、8、15/28，每28天给药，6个周期后可选择停用紫杉醇。帕博西尼在28天周期的第2天至第6天、第9天至第14天、第16天至第20天给予，剂量递增，采用3+3设计。共有15名患者入选，其中11名患者获得了临床疗效。尽管研究人员得出结论认为联合用药是安全的，但他们报告说，经常会出现3级和4级中性粒细胞减少，导致剂量中断和剂量减少。　　

　　我们做了大量的工作来鉴定预测性的生物标志物在帕博西尼的临床发展。临床前开发中的基因表达分析发现，在帕博西尼（爱博新）敏感细胞系中，Rb和CyclinD1水平较高，p16水平较低。因此，I期剂量发现研究仅纳入了肿瘤表达阳性的患者，并由于低表达而故意排除了小细胞肺癌和视网膜母细胞瘤。这也适用于投资帕博西尼作为转移性乳腺癌抢救治疗的小型试验。PALOMA-1试验纳入了一组cyclinD1扩增和/或p16.16缺失的患者。然而，迄今为止还没有在临床试验中验证的预测性生物标志物。老挝帕博西尼多少钱？详情请扫码咨询：