依鲁替尼/伊布替尼相关SVA患者主要服用β受体阻滞剂

　　与没有中枢神经系统出血和或缺血事件相关的SVA病例死亡人数比无中枢神经系统疾病的死亡人数多。 HF病例通常与并发病情相关，例如SVA，以及高血压。 CD常与SVA相关（11/50，22％）。我们通过对WHO药物警戒数据库中可报告的个体事件进行分析，报告了与依鲁替尼（伊布替尼）相关的CV-ADR的最大，最广泛的临床特征。结果显示，依鲁替尼引起SVA，VA，CD，HF，高血压，CNS缺血和出血事件的发生率很高，其数字足以表明某些CV-ADR在发表的数据中可能不足。

　　由依鲁替尼引起的SVA，VA，出血和高血压已经得到证实，并列在美国食品和药物管理局标签上，是我们分析策略的阳性对照；然而，我们与HF和CD（主要是高级房室传导阻滞）相关的发现是新发现。重要的是，依鲁替尼并未过度报道包括心脏缺血和QT延长在内的许多其他CV-ADR，这与依鲁替尼的抗血小板作用一致，并且研究表明依鲁替尼没有QT延长作用与这些和其他CV-ADR缺乏关联成为我们分析的阴性对照。此外，我们的研究描述了每种CV-ADR发病时间的差异。在我们的研究中，从开始使用依鲁替尼开始治疗到SVA发作的中位时间约为2至3个月，而对于高血压则为4至5个月。

　　另一方面，CD主要发生在依鲁替尼开始的第一个月内，与CNS事件相反，HF和VA发生在约2-3个月左右SVA（特别是房颤）与依鲁替尼是在人体研究中早期与依鲁替尼一起鉴定的，并在我们的分析中出现，这是自2014年在VigiBase中出现的第一个明显超标的CV-ADR .该信号与临床试验的荟萃分析一致，在临床试验的荟萃分析中，与对照组相比，在接受依鲁替尼治疗的组中发生房颤的比例更高（4％至16％），从而导致临床医生和监管部门提高了警惕。在这些研究中，依鲁替尼发生SVA的危险因素包括年龄，男性，SVA病史，高血压和已有的心脏病。

　　我们的研究报告有关疑似SVA的近1000例病例的数据由依鲁替尼诱导，其中大多数发生在“现实世界”人群中，这是迄今为止报道的最大病例系列其他人群<100例，主要来自临床试验.我们显示，SVA病例主要发生在男性和70岁以上的患者中，并经常与其他心血管并发症相关，包括心衰（11.9％）和中枢神经系统事件（5.4％）。依鲁替尼相关SVA患者主要服用β受体阻滞剂（24％），而较少服用其他类型的抗心律失常药物（≤6％），这与目前主张宽大率控制的专家建议的治疗方法相一致（而非节律控制）与依鲁替尼代谢相互作用风险较低的药物，β-受体阻滞剂优于胺碘酮，地高辛，维拉帕米和地尔硫卓。

　　由于经常需要共同处方药来控制速率，抗凝性卒中预防，以及因多种药物相互作用而引起的出血风险（依鲁替尼是一种细胞色素3A4底物和一种P-糖蛋白抑制剂），因此迫切需要改善这些患者的治疗，需要更好地了解依鲁替尼诱导的SVA的病理生理学。当前的数据正在出现，并表明药物诱导的磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B途径的阻断，可能导致心房细胞中晚期钠电流（INa-L）的激活。对于有血栓栓塞风险而又没有出血风险的患者，根据患者的个人情况和喜好，长期抗凝的可能选择包括维生素K拮抗剂，肝素和Xa因子抑制剂，如最近的摘要所示。

　　报告将CD鉴定为依鲁替尼的新并发症，它具有很高的死亡率，在VigiBase中有18％（50例中的9例）房室传导阻滞。与VigiBase中记录的50个ICSR相比，PubMed/Embase文献综述仅发现了一个病例报告。在健康志愿者，B细胞恶性肿瘤患者和狗中，依鲁替尼以浓度依赖性方式延长PR。依鲁替尼相关的CD发生在依鲁替尼开始后早期和其他CV-ADR之前。 CD常与SVA相关，提示依鲁替尼上CD与SVA之间可能存在相互作用，这与PR延长与房颤发生风险增加有关的其他数据一致。越来越多地被视为新兴问题。我们的药物警戒性查询已在VigiBase中反映了随着时间推移VA报告不断增长的趋势。鉴于依鲁替尼在多种情况下（包括犬的临床前数据），临床试验以及健康志愿者的全面QT研究中均显示可降低QT持续时间（校正心率），因此这不太可能由QT延长介导。

　　值得注意的是，QTc的极短缩短可能是VA和SVA的危险因素。有趣的是，三个独立的研究小组发表了几例由依鲁替尼引起的多形性室性心动过速的病例报告，其QTc间隔正常，没有短-长-短-短耦合模式在VA之前。此心电图描述对应于多形性室性心动过速的罕见的短耦合变异。 VA的这种特殊形式具有特定的病理生理学意义，涉及与心脏雷诺碱受体（RyR2）-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路相关的心肌肌浆网Ca2+稳态改变。并且依鲁替尼抑制心脏PI3K-AKT信号传导，导致VA的触发因素即INa-L升高。这种观察到的关联的确切机制是依鲁替尼和VA之间的关系尚需进一步研究。具体而言，对依鲁替尼患者的前瞻性研究以及详细的电生理学研究可能可以阐明与VA有关的新机制。一项小型回顾性研究显示，依鲁替尼上发生VA的临床危险因素似乎是SVA和男性的病史。值得注意的是，我们的研究显示，VA病例中SVA和VA报告之间存在显着重叠（约30％），其中大多数病例发生在男性患者中（约75％）。男性的QTc比女性短，这可能导致依鲁替尼诱发的VA发生性别二态性。依鲁替尼现在的价格是多少？如果您有需要购买仿制药版本的依鲁替尼，更多详情可咨询下方微信。