维奈托克/威托克治疗多发性骨髓瘤的疗效

　　维奈托克(ABT-199)是抗凋亡蛋白Bcl-2的特异性抑制剂，目前正处于多发性骨髓瘤的I期临床试验阶段。结果表明维奈托克仅对一小群患者有效，因此我们想确定其联合使用时的疗效。将维奈托克与melphalan或carfilzomib联合使用，对5个细胞系中的4个产生了添加剂或更好的细胞死亡。最显著的结果是使用地塞米松。　　

　　用地塞米松和维奈托克联合治疗人骨髓瘤细胞系和原发性患者样本，在5个细胞系中，有4个细胞的死亡明显增加，在所有的患者样本中都是如此。其发生的机制是添加地塞米松后Bcl-2和Bim的表达增加。这导致Bim与抗凋亡蛋白结合的改变。地塞米松将Bim结合转向Bcl-2，从而增加对维奈托克的敏感性。这些数据表明，对药物诱导的Bim结合模式的改变的了解可能有助于更好地提供联合用药方案。此外，数据表明，这种新的治疗方法与地塞米松联合使用，可能比单药活性预测的更广泛的患者的有效治疗。　　

　　这里我们利用bcl-2家族蛋白的作用在调节细胞凋亡，事实上它们通常在血液恶性肿瘤，并生成一个方法我们衡量骨髓瘤细胞抗凋亡蛋白的依赖生存为了确定维奈托克治疗多发性骨髓瘤的疗效。先前的研究表明维奈托克在治疗携带t的骨髓瘤细胞系和患者样本方面非常有效(11；14)。为了扩大可能受益于该药物的患者群体，我们选择非t(11；14)细胞系进行研究。　　

　　我们测试了5个常用的骨髓瘤细胞系对维奈托克治疗的反应，发现均不敏感。有趣的是，我们之前已经发现这些细胞系中有3个对ABT-737敏感，这表明相对于mcl1和Bcl-2，它们共同依赖于mcl1和Bcl-xL。经过进一步的调查，我们发现，正如预期的那样，维奈托克处理导致Bim与Bcl-2的结合减少，但同时也增加了mcl1的Bim。　　

　　这表明，这些细胞中至少有一部分mcl1未被bh3蛋白占据，并作为维奈托克释放的Bcl-2Bim的sink，从而阻止细胞凋亡。5个细胞系中的4个似乎都是这样。8226个细胞表达高水平的Noxa，Noxa与Bim可以结合mcl1，没有空出抗凋亡蛋白来中和Bcl-2治疗后释放的Bim。这些结果表明维奈托克作为单一药物可能不有效，但可以与诱发Noxa或Bim或Bim结合的改变的药物联合使用。事实上，当我们将维奈托克与melphalan、carfilzomib或地塞米松结合时，我们在所有细胞系中至少看到了添加性反应。重要的是，在细胞系中，组合产生的反应大于加法反应，亚致死剂量足以诱导细胞凋亡。　　

　　如上所述，carfilzomib治疗导致Noxa表达增加，我们认为与维奈托克联合治疗应产生巨大的反应。然而，我们只在一个细胞系KMS18中看到了大于添加剂的反应。在低剂量卡非佐米处理的细胞中，从mcl1和Bcl-xL释放的Bim被Bcl-2重新结合，只剩下少量可以激活Bax和Bak，提示Bim已饱和Bcl-2。结合后，维奈托克阻止了mcl1和Bcl-xL释放的Bim与Bcl-2结合，也导致了Bcl-2Bim的丢失，从而导致了大于添加性的响应。此外，在可控条件下，KMS18细胞中与Bcl-2结合的Bim量更大，显著促进了这一反应。　　

　　地塞米松已被证明在小儿急性淋巴细胞白血病原发患者样本中诱导Bim表达，并在我们的骨髓瘤细胞系中与维奈托克联合产生了最显著的反应。对单独或联合使用地塞米松和维奈托克时Bcl-2家族基因表达变化的评估显示，大多数变化发生在单独使用地塞米松时，单独使用维奈托克时变化极小。然而，当我们检查表达式模式的变化bcl-2家族成员在回应的结合地塞米松和维奈托克，我们看到改变低至0.1μM维奈托克，再次表明很少维奈托克需要产生显著的反应时加上适当的治疗。　　

　　多发性骨髓瘤需要Mcl-1才能生存，因此更有可能是Mcl-1引物，这意味着Mcl-1与死亡前激活因子蛋白结合，如Bim。在mcl1依赖bcl-2细胞Bim少了很多束缚，要么被释放时，并不足以激活伯灵顿/贝克和诱导MOMP，例如MM.1s，或有足够的闲置mcl1和Bcl-xLbcl-2催化剂释放可以被重新绑定的其他抗凋亡蛋白，与KMS18.4，16在这些条件下，第二个代理通常需要将细胞凋亡阈值和诱导细胞死亡。对单用维奈托克敏感的多发性骨髓瘤亚群含有CCND1易位t(11；14)，这与bcl-2启动增加有关。　　

　　我们co-immunoprecipitation研究表明地塞米松治疗结果增加Bim表达式以及Bim绑定模式改变，这样MM.1sKMS18成为bcl-2的依赖，这种依赖相似的bcl-2启动CCND1易位，从而使细胞一旦耐维奈托克敏感。这些数据为治疗药物如何影响线粒体启动提供了一个显著的例子，正如最近动态BH3谱分析所证明的那样。25虽然这些研究揭示了分析的整体变化如何预测细胞反应，我们也展示了治疗药物(卡非佐米或地塞米松)启动的特定变化如何导致有效的联合治疗。　　

　　在考虑治疗组合时，确定获得显著反应所需的每种药物的最低剂量是很重要的，因为在实验室中测试组合的最终目标是将它们转化到临床环境中。我们测试了9名骨髓瘤或浆细胞白血病患者的浆细胞对单用维奈托克和联合低剂量地塞米松的敏感性。地塞米松的加入大大降低了在所有测试样品中达到IC50所需的维奈托克的浓度。这一趋势并不依赖于疾病亚型，因为在我们检测的所有患者样本中，似乎没有常见的细胞遗传学或鱼诊断。　　

　　此外，我们的细胞系数据和患者样本之间的相关性表明，维奈托克和地塞米松的联合治疗方案可能成功应用于临床。有趣的是，MM61是在诊断时获得的，即使浆细胞白血病显示t阳性(11；14)，细胞对维奈托克耐药，这表明该亚型的患者可能并不普遍对该药物有反应。然而，低剂量地塞米松的添加显著地使这些细胞对维奈托克敏感。这将允许除了t(11；14)骨髓瘤患者外，维奈托克的应用范围进一步扩大。到目前为止；只有这个亚群的患者对单一药物维奈托克有反应，即使在这些患者中，反应也不一致。维奈托克联合硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治性骨髓瘤的试验正在进行中。老挝版本的维奈托克（威托克）怎么卖？详情请扫码咨询：