联合应用舒尼替尼可显著提高维奈托克/威托克的疗效

　　Bcl-2抑制剂维奈托克(ABT-199)等新药物正在改变慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗模式，但仍存在重要问题。尽管一些患者对单用维奈托克表现出深刻和持久的反应，但其他患者存在介导疾病复发的耐药白血病细胞亚群。对维奈托克耐药起源的一种假设是，在增殖中心遇到的激酶介导的生存信号可能对个别患者是独特的。　

　

　　我们开发了一种体外微环境模型，该模型使用初级CLL细胞，可将其纳入基于激酶抑制剂(KIs)的自动化高含量显微镜筛选，以识别可能以个性化方式改善维奈托克治疗的药物。显著的患者间变异被注意到KIs是有效的；然而，舒尼替尼被认为是临床上最常见的治疗维奈托克耐药的药物。　　

　　潜在机制的研究表明，维奈托克耐药可能是由微环境信号诱导的抗凋亡Bcl-xl、mcl1和A1上调，舒尼替尼比依鲁替尼或idelalisib更有效地拮抗这些信号。虽然患者特异性药物反应常见，但对许多患者来说，联合应用舒尼替尼可显著提高维奈托克的疗效。　　

　　慢性淋巴细胞白血病(CLL)在淋巴器官和骨髓的循环和增殖中心(PCs)中被区分开来。pc中的CLL细胞一般比循环中的细胞对细胞毒性药物的敏感性低得多。因此，根治pc中肿瘤细胞对治愈CLL的重要性要求在这个隔间评估新的治疗策略。　　

　　一个有前景的杀死癌细胞的新策略是直接针对由Bcl-2家族蛋白紧密控制并最终决定细胞存活的凋亡机制。在大多数CLL病例中，抗凋亡蛋白Bcl-2由于miR-15a缺失而过表达，而抗凋亡蛋白mcl1和Bcl-xl则被微环境生存信号转录上调。这些蛋白通过与促凋亡BH3蛋白结合，抑制促凋亡Bax和Bak的激活，从而抑制细胞凋亡。　　

　　维奈托克特异性结合并抑制Bcl-2，释放BH3蛋白激活Bax和/或Bak，引起线粒体外膜通透性。维奈托克最近被批准用于先前治疗的CLL患者。然而，尽管整体有效率为71%至79%，单药治疗完全缓解率相对较低(20%)。这些观察结果提示需要新的策略来提高维奈托克在产生耐药性的微环境中的疗效。　　

　　遗传异质性和患者特异性旁路通路的激活可能导致治疗耐药性。克服这些障碍并能够迅速识别对个体患者有效的药物或药物组合将是一个重要的进步。为了满足这一需求，我们开发了一种白血病微环境的体外模型，该模型适合高含量的基于图像的筛查。本模型总结了微环境下维奈托克耐药的临床现象。　　

　　考虑到其他BCL-2家族成员如mcll-1和Bcl-xl被微环境生存信号转录上调，并介导对维奈托克的抗性，我们筛选了一个超过300个成员的激酶抑制剂(KI)文库，发现添加KIs可以克服对维奈托克的抗性。虽然最佳的KI是针对患者的，但舒尼替尼是临床上最常见的能显著增加维奈托克细胞杀伤的药物。　

　　生化分析表明，细胞中抗凋亡Bcl-2家族蛋白表达的变化与观察到的药物反应有关。因此，激酶介导的对微环境信号的应答可能是pcCLL细胞耐药的基础，而舒尼替尼是提高维奈托克（威托克）在许多患者疗效的候选药物。维奈托克在我国可以买到吗？详情请扫码咨询：