奥拉帕尼/利普卓片联合卡铂是一种安全有效的组合

　　目的：　　

　　我们的临床前研究表明，PARP抑制剂奥拉帕尼先于卡铂降低了卡铂的细胞毒性。我们评估了其序列特异性药代动力学和药效学(PK/PD)效应、安全性和活性。　　

　　患者和方法：　　

　　符合条件的患者为转移性或复发性女性癌。使用奥拉帕尼片(100或200mgbid，第1-7天)，与卡铂AUC4或5q21天，3+3剂量递增，最多8个周期，随后奥拉帕尼维持300mgbid。患者被随机分配到第1周期的起始时间表:队列A(奥拉帕尼1-7天，卡铂8天)或队列B(卡铂1天，奥拉帕尼2-8天)。患者在第2周期接受了相反的方案。采集血液进行奥拉帕尼PK、铂-dna加合物、彗星试验和PAR浓度检测。主要目的是检查奥拉帕尼PK和铂-dna加合物的日程表依赖效应。　　

　　结果：　　

　　治疗77例(60例卵巢癌，14例乳腺癌，3例子宫癌)。剂量限制毒性为血小板减少和中性粒细胞减少，定义奥拉帕尼200mgbid+卡铂AUC4为MTD。奥拉帕尼的清除率在奥拉帕尼前24小时给予卡铂可提高~50%。体外实验证明，卡铂暴露前增加了细胞内奥拉帕尼摄取，从而增加了奥拉帕尼清除率。铂-dna加合物的数量在给药顺序上没有差异。反应包括2个CR和31个PR(46%)，BRCA突变携带者的RR比非突变携带者高(68%比19%)。　　

　　结论：　　

　　奥拉帕尼片联合卡铂是一种安全有效的组合。卡铂暴露前会导致细胞内奥拉帕尼积累减少生物可利用性奥拉帕尼，提示应在奥拉帕尼之前使用卡铂。　

　　PARP抑制剂(PARPi)已证明在女性癌症中的临床潜力。奥拉帕尼是一种口服PARP1和PARP2抑制剂，是美国食品和药物管理局批准的第一个PARPi，允许用于生殖系BRCA突变相关卵巢癌在第四次或更大的复发。奥拉帕尼胶囊获准单药连续剂量400mg，每日两次。奥拉帕尼，目前正在研究的片剂，400mg奥拉帕尼胶囊的治疗范围为300mg，CMAX和AUC0-12的平均值更高，终半衰期几乎没有变化。奥拉帕尼片配合卡铂的最佳应用尚不清楚。　　

　　有假设认为，PARP抑制应使肿瘤细胞对放射治疗或细胞毒性药物敏感，从而导致DNA损伤。临床前试验表明，PARPi与铂类药物联合使用时，其抗肿瘤活性增强。在顺铂耐药的卵巢癌细胞株中，PARPi增加了细胞毒性活性和凋亡。早期临床研究表明PARPi是一种化疗或放疗增敏剂(19)。关于PARPi与化疗的最佳给药顺序的数据有限。我们发现在卡铂之前给药奥拉帕尼可降低卡铂对卵巢癌和乳腺癌细胞系的细胞毒性，提示给药顺序可能很重要(Lee等人，准备中)。因此，对药物序列作用的研究可以通过优化给药来改善目前的临床效益。　　

　　我们进行了I期/Ib期药代动力学和药效学(PK/PD)研究，以前瞻性地评估PK/PD终末点与奥拉帕尼(利普卓)和卡铂给药顺序的关系。本研究的主要目的是调查奥拉帕尼的PK和PD在不同的时间表。PBMCs中铂-dna加合物被证明与晚期卵巢癌患者接受铂基治疗的生存率相关。因此，我们研究了大量的PBMC铂-dna加合物作为PD的主要目标。次要目标包括测量DNA损伤和PAR浓度，奥拉帕尼片和卡铂在妇女癌症中的安全性和初步活性。奥拉帕尼在老挝多少钱一盒？详情请扫码咨询：