奥拉帕尼/奥拉帕利到肿瘤组织的输送进行直接成像

　　在体内，在PSN-1异种移植物（10 Gy）照射后2小时，肿瘤组织中18F-奥拉帕尼的吸收增加了70％，从3.16±0.36增至5.35±1.16％ID / g（P = 0.025）。谁使用了奥拉帕尼（奥拉帕利）的荧光标记版本，使用体内光学荧光成像或离体共聚焦显微镜可视化。使用Western blot证实PSN-1异种移植物中PARP-1的表达增加。众所周知，缺氧区域中肿瘤组织的基因组稳定性大大降低。为了研究缺氧与体内异种移植物中PARP-1表达之间的关系，我们将PARP-1信号强度与EF5染色进行了比较，已知该染色会在临床相关的缺氧区域积聚。

　　在辐照和未辐照的所有样品中都可以观察到PARP-1染色与EF5摄取之间有明显的相关性。该观察结果与18F-奥拉帕尼向PARP-1含量增加的肿瘤的递送增加相结合，表明奥拉帕尼和其他PARP抑制剂在低氧肿瘤组织中将更有效。这一预测与姜等人先前的观察结果一致，后者证明了缺氧和PARP抑制的背景综合杀伤力，低氧细胞和肿瘤对PARP抑制的敏感性比完全含氧对照高三分之一。 在阐明PARylation酶在DNA损伤修复中的作用以及鉴定PARP酶之后，正在对PARP抑制剂进行深入研究。

　　已建立临床试验来研究多种化合物的作用，包括奥拉帕尼，鲁卡帕利，维利帕利，尼拉帕利，他唑帕尼和CEP-9722，它们均已设计用于竞争与PARP酶的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋的结合。这些抑制剂中的大多数对PARP-1和-2具有选择性，但PARP-3也受到某些抑制，尽管程度较小。 PARP抑制在很大程度上是成功的，特别是在用于合成致死性组合设置时，例如在具有BRCA-ness特征的预选肿瘤中使用时。 然而，对PARP抑制剂治疗的抗性是常见的。

　　除某些遗传机制外，有人认为未能向肿瘤组织输送治疗上足够量的药物是可能的原因，尤其是在脑和胰腺肿瘤中。有人认为这可能是由于低全身剂量（例如，由于口服可用性差），快速清除或新陈代谢，非靶器官的非特异性隔离，药物转运蛋白的快速输出（已知奥拉帕尼是p-糖蛋白的底物） ），靶酶缺乏或结合口袋中的突变，从而降低药物亲和力。由于所有这些原因，使用放射性标记形式的药物将揭示肿瘤中的药物蓄积是否在治疗上受到限制。使用放射性标记的PARP抑制剂对PARP表达进行成像，以及对放射性标记的药物进行成像，将有助于鉴定对治疗有反应或无反应的患者。 近年来，已经开发出了多种放射性标记的PARP抑制剂，它们全部基于奥拉帕尼样结构，鲁卡帕利样结构。先前已对此主题发表过出色的评论。

　　一些放射性标记的PARP抑制剂也正在作为放射性核素治疗剂进行研究。尽管18F-奥拉帕尼（这项工作）与其他放射性标记的PARP显像剂之间的直接比较因所使用的不同模型系统而受阻，但18F-奥拉帕尼的主要优势在于其相对较高的肿瘤摄取率，PARP-表达肿瘤和不表达PARP的肿瘤，以及快速的肿瘤吸收动力学。 18F-奥拉帕尼与所有其他放射性标记的PARP抑制剂共同面临的主要挑战是其肝胆清除模式，这使得小鼠腹部成像更具挑战性。在临床上，可以通过PET / CT或PET / MRI避免这种挑战，这将使病变的定位更加简单，尤其是在主要使用PARP抑制剂的卵巢和乳腺肿瘤中。

　　作为未标记药物奥拉帕尼的同系物，18F-奥拉帕尼受益于大量可用的临床数据，这将有助于其翻译至临床。作为奥拉帕尼的精确化学匹配，18F-奥拉帕尼可以对奥拉帕尼到肿瘤组织的输送进行直接成像，并且可以用作治疗预测的直接伴随成像生物标记。我们在这里使用的放射性氟化化学方法将允许在更大范围的一组癌症药物上使用类似的策略，因为它可以对比以前更大的一组化合物进行放射性标记。在同位素成像中使用PET成像得益于大量的结构-活性关系数据以及在药物开发过程中可获得的广泛的毒性分析。然而，并不一定要说优异的治疗剂也能使PET成像剂更好，因为成像剂应符合一组不同的标准。同位素抑制剂的主要优点是，鉴于对毒性数据的需求减少，可以更快地进行临床翻译，应将其提交给监管机构。如果您有需要对奥拉帕尼仿制药的购买，更多详情可咨询下方微信。