奥拉帕尼/奥拉帕利对PARP表达进行PET成像

　　聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂正越来越多地作为癌症药物，单一药物或联合疗法的一部分进行研究。已经提出了使用放射性标记的抑制剂对PARP进行成像的方法，用于患者选择，预后预测，剂量优化，遗传毒性治疗评估以及新型PARP靶向药物的靶点成像。方法：在这里，通过铜介导的芳基硼酸酯的18F-放射性氟化，我们首次（据我们所知）获得了由美国食品药品监督管理局批准的PARP抑制剂奥拉帕尼的18 F-放射性同位素标记。考虑到奥拉帕尼（奥拉帕利）与天然非放射性标记药物的确切结构相似，使用18F标记的奥拉帕尼等效物可以直接预测奥拉帕尼的分布。

　　结果：18F-奥拉帕尼在表达PARP-1的细胞中被选择性吸收。辐射以辐射剂量依赖性方式增加PARP-1表达和18F-奥拉帕尼摄取。小鼠中的PET成像显示表达PARP-1的肿瘤中18F-olaparib的特异性摄取，与PARP-1表达呈线性相关。肿瘤照射后两个小时，18F-奥拉帕尼的摄取增加了70％。结论：综上所述，我们显示18F-奥拉帕尼在无创肿瘤成像和放射损伤监测方面具有巨大潜力。 肿瘤组织中的基因组不稳定性是由致癌和复制应激，外源性遗传毒性损伤和肿瘤特异性DNA修复缺陷引起的。

　　处理这种基因组不稳定性提供了许多治疗机会，并且已经开发了DNA损伤修复酶抑制剂作为抗癌药物。这些包括聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的抑制剂。 PARP酶是功能相似的17个成员的酶亚家族的一部分。 PARP-1–PARP-3通过其锌指结构域与带切口的DNA结合来感知DNA损伤，并在碱基切除修复中发挥重要作用，其中PARP-1的研究最多。 PARP抑制剂通过结合到其烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋上来降低酶的催化活性，并干扰PARP酶抑制剂复合物从受损DNA上解离的能力。

　　PARP抑制剂已作为单一药物和放射增敏剂得到了广泛的研究，在具有BRCA突变的肿瘤中尤其有效。已知使用PARP抑制的辐射敏化可通过多种机制起作用，包括直接抑制DNA修复和合成杀伤力。其他机制包括抑制染色质重塑，血管舒张作用，缺氧减少，低氧细胞的背景杀伤力，复制依赖性放射致敏，G2/M阻滞导致时间合作以及可能减少Treg细胞的作用。第一种经临床批准且研究最多的PARP抑制剂是奥拉帕尼。它抑制PARP同工型1和2和PARP-3的催化活性。目前，使用奥拉帕尼作为单一药物或与化学疗法，免疫疗法或放射疗法结合使用的100多项临床试验正在进行中。其他在临床上或临床试验中使用的PARP抑制剂包括最近批准的rucaparib，niraparib，talazoparib以及veliparib。 然而，对PARP抑制的抗性是常见的。

　　据报道，DNA损伤修复机制突变的患者中有30％–70％对包括PARP抑制剂在内的疗法无反应。除某些分子机制外，耐药性通常是由于PARP酶的低表达或药物无法穿透肿瘤组织或部分肿瘤组织，原因是间质压升高和增生（特别是与胰腺腺癌有关）或在脑部肿瘤或脑转移的情况下保留完整的血脑屏障。药物外排泵表达的增加也可能阻止肿瘤中的药物吸收，这与胃肠道和胰腺肿瘤最相关。 最近，一些报告表明，准确测量和监测体内PARP的表达可提供有关疾病预后的关键信息，因为已发现PARP的表达与乳腺癌，卵巢癌和其他肿瘤的不良预后有独立的相关性。

　　DNA损伤修复信号激活的评估也可能有助于化学或放射治疗后的遗传毒性治疗评估。迄今为止，可通过免疫组织化学或活检样品的基因测序来确定肿瘤中的PARP表达和BRCA-ness状态。但是，众所周知，许多肿瘤由于基因组不稳定性的增加而具有极大的异质性，但是从单个活检部位取样组织时，这种异质性却被忽略了。此外，在许多疾病部位（例如肺，脑或胰腺），可靠且高质量的活检标本的采集是一种侵入性很强且不容易的方法。 面对这些挑战，科学家们寻求使用替代方法来测量体内PARP的表达，尤其是PARP-1。在可用的那些分子成像技术中，PET已被证明是理想的。 PET可实现奥拉帕尼递送及其与PARP-1到PARP-3的结合的无创，全身，可重复的可视化。近年来，已为此目的研究了与用正电子发射放射性核素标记的奥拉帕尼在结构上相关的分子。 Reiner等人在2011年通过反电子需求Diels-Alder反应报告获得了18F-BO，该分子与PARP结合，但与母体分子有明显偏离。

　　随后，已经报道了一系列荧光和放射性标记的衍生物，其中PARPi-FL和18F-PARPi已被用于成功测量PARP异构体在体内的吸收和分布或进行分子放射性核素治疗。 或者，已经开发了几种基于PARP抑制剂rucaparib类似物的放射性标记化合物。已经描述了放射性碘标记，211At标记和18F标记的版本。已对这些化合物之一18F-fluorthanatrace进行了临床评估，证明PARP-1表达与18F-fluorthanatrace摄取之间具有良好的相关性。而且，18F标记将允许更长的保存期限，并导致本质上更好的空间分辨率。。现在奥拉帕尼的价格是多少？现在国内的价格还是比较昂贵的，如果您有需要更加便宜的仿制药版本的奥拉帕尼，更多详情可咨询下方微信。