评估艾曲波帕/艾曲泊帕的选择性

　　TPO是参与巨核生成和血小板生成调节的主要细胞因子，是TPO-r的内源性配体。研究表明，艾曲波帕可与人TPO-r的跨膜结构域相互作用，并启动与内源性TPO类似但不完全相同的信号级联反应，诱导巨核细胞从骨髓祖细胞分化增殖。比较艾曲波帕和TPO在EC50方面的效力，结果显示，在CD34+巨核细胞分化试验和N2C-TPO增殖试验中，TPO的效力是艾曲波帕的7-9倍。艾曲波帕对人和黑猩猩的TPO-R具有显著的特异性。在黑猩猩中，每天注射5次10mg/kg/d，大约在最后一次注射后一周，其血小板数量增加了1.3到2.4倍，并在两周内恢复到基线水平。网状血小板计数也有类似的趋势。　　

　　通过对41种生理相关受体、酶和离子通道的标准体外放射配体结合和酶活性测定，评估了艾曲波帕的选择性。艾曲波帕对4个靶点表现出活性(定义为>25%抑制):2-受体(38%，IC50=15.5蛋白M)、2-受体(88%，IC50=1.7蛋白M)、雌激素----受体(85%，IC50=0.3蛋白M)和雌激素-受体(33%，IC50=1.9蛋白M)。　　

　　体外研究显示艾曲波帕抑制了hERG通道。然而，一项对健康人体进行的QT间期研究表明，与安慰剂相比，每日服用50和150毫克的埃尔妥姆帕格并没有延长QT间期。　　

　　在长达13、28、1和52周的研究中，反复口服艾曲波帕的毒性分别在小鼠(5项研究)、大鼠(6项研究)、兔子(2项研究)和狗(4项研究)中进行了评估。此外，在2年的小鼠致癌性研究中评估了重复剂量毒性。与给药有关的主要毒理学发现包括白内障(小鼠和大鼠)、肾毒性(小鼠)和肝毒性(小鼠、大鼠和狗)。骨化增加(内生性增生)和红细胞谱系相关参数的改变(即大鼠和犬红细胞质量减少，网织红细胞计数减少)也被观察到。　　

　　在啮齿动物中观察到治疗相关的白内障，其剂量和时间具有依赖性。根据AUC，在6倍或更多的人类临床暴露下，小鼠在6周后和大鼠在28周后都观察到了白内障。根据AUC，在4倍或更多的人类临床暴露下，小鼠在13周后观察到白内障，大鼠在39周后观察到白内障。在给药52周后(按AUC计算，是人类临床暴露剂量的两倍)，没有在狗身上观察到白内障。这些发现的临床相关性尚不清楚。建议对白内障患者进行常规监测。　　

　　在长达14天的研究中，小鼠和大鼠的肾小管毒性被观察到，这些暴露通常与发病率和死亡率相关。在一项为期2年的小鼠口服致癌研究中也观察到了管状毒性，剂量为25，75和150mg/kg/day。在低剂量下，影响不那么严重，其特征是一系列再生变化。最低剂量的照射是按AUC计算的人类临床照射的1.2倍。大鼠在28周后和狗在52周后，根据AUC分别进行4次和2次人体临床暴露，均未观察到肾脏的影响。这些发现的临床相关性尚不清楚。肾功能受损的患者应谨慎使用艾曲波帕并在密切监测下使用，例如通过检测血清肌酐和/或进行尿液分析。　　

　　在小鼠、大鼠和犬中观察到肝细胞变性或坏死，通常伴随着血清肝酶的增加，其剂量与发病率和死亡率相关或耐受性差。在大鼠(28周)和狗(52周)的慢性剂量暴露4次或2次后，没有观察到肝效应，分别是基于AUC的人类临床暴露。艾曲波帕可导致人体肝功能异常(参见“临床安全性”)。　　

　　在大鼠和狗的低耐受剂量(基于AUC>10倍于人类临床最大暴露量)下，在短期研究中观察到网织红细胞计数减少和再生骨髓红血球增生(仅限大鼠)。没有注意对红细胞的影响质量或网织红细胞计数在老鼠剂量长达28周后，在狗和两年52周在小鼠或大鼠最大耐受剂量的4-2倍的最大基于AUC的人体临床接触。艾曲波帕可能增加骨髓内网状纤维发展或进展的风险。这一发现与其他血小板生成素受体(TPO-R)激动剂的相关性尚未确定(见“临床安全性”)。　

　　在一项为期28周的毒性研究中，以60mg/kg/天的非耐受剂量(根据AUC计算的人类临床最大暴露量的6倍)对大鼠进行了内皮增生。根据AUC计算，终身暴露(2年)是人类临床最大暴露量的4倍，在小鼠或大鼠中没有观察到骨变化。将通过药物警戒活动(见“药物警戒和风险管理计划”)来解决内生性增生的可能性。　　

　　在小鼠中剂量高达75mg/kg/天或大鼠中剂量高达40mg/kg/天(根据AUC，暴露量高达人类临床暴露量的4倍)时，艾曲波帕不致癌。在细菌突变试验或2个大鼠体内试验中，艾曲波帕均无致突变性或致裂性(微核和未计划的DNA合成，10倍于人类临床Cmax暴露)。在体外小鼠淋巴瘤实验中，艾曲波帕为轻度阳性(突变频率<3倍增加)。这些体外和体内的研究结果表明，艾曲波帕不会对人类构成基因毒性风险。　　

　　当剂量高达20mg/kg/天(根据AUC计算为人类临床暴露量的两倍)时，艾曲波帕不影响雌性生育能力、胚胎早期发育或大鼠胚胎-胎儿发育。此外，高达150毫克/公斤/天的剂量对兔子的胚胎-胎儿发育也没有影响，这是测试的最高剂量(根据AUC计算的人类临床暴露量的0.5倍)。然而，在母亲般地有毒剂量的60毫克/公斤/天(6倍人类临床接触基于AUC)在大鼠，艾曲波帕治疗与胚胎杀伤力(增加预处理和post-implantation损失)，胎儿体重和减少妊娠子宫重量在女性生育能力的研究中，发病率低的额外颈肋骨和减少胎儿体重在胚胎-胎仔发育的研究。在动物研究中观察到的与生殖毒性有关的对人类的潜在风险尚不清楚。不建议在怀孕期间和有生育潜力的妇女使用不避孕的Revolade。　　

　　试验中最高剂量为40毫克/公斤/天(按AUC计算，是人类临床暴露量的3倍)的艾曲波帕对雄性大鼠的生育能力没有影响。在大鼠产前和产后发育研究中，母系无毒剂量(10和20mg/kg/day)对F0雌性大鼠妊娠、分娩和哺乳均无不良影响，对子代(F1)的生长、发育、神经行为和生殖功能均无影响。在给药后的整个22小时取样期内，所有F1代幼鼠的血浆中均检测到埃尔特朗布帕格，这表明幼鼠可能是在哺乳期接触埃尔特朗布帕格的。　　

　　体外研究表明，艾曲波帕具有潜在的光毒性风险；然而，在啮齿动物中，没有皮肤光毒性(按AUC计算为人类临床暴露的10倍)或眼光毒性(按AUC计算为人类临床暴露≥5倍)的证据。此外，一项对36名受试者的临床药理学研究显示，没有证据表明给药75mg后光敏性增加。这是用延迟光毒性指数来测量的。然而，不能排除光过敏的潜在风险，因为没有进行具体的临床前研究。老挝艾曲波帕（艾曲泊帕）质量如何？详情请扫码咨询：