奥拉帕尼/利普卓和其他重要基因是否存在改变

2020-11-24 作者3: 康安途出国看病

  奥拉帕尼(利普卓)和其他重要基因是否存在改变。基因组数据来自OncoVar测序,OncoVar测序是基于捕获的500个与癌症相关的基因的测序组。拷贝数调用基于OncoVar测序结果中的读取深度和次要等位基因频率。所有患者均进行了种系测序。如所示,3例活检肿瘤组织不足,无档案组织可用 另外两个应答者在BRCA2中具有纯合的体细胞改变:一个等位基因的缺失和第二个等位基因受有害的非同义突变或缺失影响。尽管第二个等位基因似乎是完整的,并且没有证据表明存在超突变表型,但一名患者还携带了MMS基因PMS2移码插入/缺失。另外两个反应者未检测到反应的DDR基因生物标记。

  在这两个中,BRCA2的损失较轻,而在另一个等位基因中未检测到改变,并且一个没有可用于分析的肿瘤组织。 3例患者的反应持续时间超过了12个月,其中1例患者生殖细胞NBN突变,1例患者体内都删除了两个BRCA2拷贝,而1例患者的胚轴中插入缺失了BRCA2且其余等位基因发生了体细胞丢失。 通过免疫组织化学(IHC)染色对PD-L1表达进行了评估5例有肿瘤组织的患者。其中1例患者的PD-L1表达阳性(3-5%)。该患者定义为有反应者(PSA下降≥50%)。其余4例患者中,有3例IHC的PD-L1表达阴性,所有3例均为应答者。其余患者为弱阳性(1-2%),但无反应。在Epic Sciences进行的另一项CTC分析中,评估了10名患者中基线CTC的PD-L1表达。

  这10例患者中有2例还通过IHC评估了PD-L1表达。未发现患者具有PD-L1阳性。 最后,确定了用durvalumab治疗后通过流式细胞术测量外周免疫亚群中PD-L1的可行性。使用健康供体外周血单核细胞(PBMC)进行的体外结合研究表明,抗PD-L1克隆MIH1不能与durvalumab结合使用,可以在durvalumab暴露后用于检测PD-L1。然后在接受durvalumab和奥拉帕尼治疗的4例患者中评估了可用PBMC中PD-L1的表达;如先前针对晚期癌症患者所述,检测到的PD-L1频率相似。

  联合奥拉帕尼治疗的这组mCRPC患者的初步PFS数据和缓解率表明,该疗法联合治疗可产生深远而持续的反应,其中53%的患者具有影像学和/或PSA反应,其中9例中的PSA中位数下降了85% DDR基因突变的患者,其应答者中位应答持续时间为16.1个月。三分之一的应答者在DDR基因中存在种系突变,三分之一的人在DDR基因中具有可检测到的双等位基因体细胞突变,而三分之一则没有。 突变负担,DDR状态,先前的治疗方法和其他变量会严重影响癌症免疫设定点,外周免疫表型和对治疗的反应。此处提供的数据表明,durvalumab加奥拉帕尼可以影响mCRPC患者的先天免疫和适应性免疫,这两种类型的免疫参与可能与PFS延长有关。

  我们的数据还表明,用于mCRPC的durvalumab加奥拉帕尼可能会促进树突状细胞(DC)成熟,增强CD4 + T细胞活性并重新激活CD8 + T细胞抗肿瘤免疫力。 早期免疫反应与获益相关。已经提出,必须最佳地刺激DC,以克服免疫抑制性肿瘤的微环境并实现对免疫疗法的强大而持久的反应。 Durvalumab加上奥拉帕尼可能会增强DCs成熟为CD83 + CD141 + mDCs的能力,可呈递抗原并指导适应性免疫反应。因此,我们发现C1D15中mDC的增加与对durvalumab加奥拉帕尼的CD4 +和CD8 + T细胞活化的增加相一致。表达CD141的树突细胞(DC)产生IFN-γ,并支持CD4 + T细胞极化为Th1型。 CD141 + DC上功能性标记CD83的表达与呈递抗原并诱导T细胞介导的免疫反应的完全mDC相关。在我们的队列中,从C1D1到C1D15在CD141 + mDC上CD83表达增加的患者的PFS延长

  在对治疗有反应的CD8 + T细胞总数中,Ki67 + PD-1 +细胞中位数百分比>的患者,PFS延长,> Ki67 + PD-总CD4 + T细胞中有1+个细胞。分析另一种T细胞活化标志物HLA-DR的表达表明,在最近的两项研究中,黑色素或非小细胞肺癌的患者在用PD-1靶向药物治疗后外周血中Ki67 + PD-1 + CD8 + T细胞水平升高。法所证明的,PARP抑制也可能使肿瘤细胞更易于通过免疫原性调节进行免疫攻击。临床前的体内和体外乳腺癌模型表明,PARP抑制作用可通过失活GSK3β来上调PD-L1,随后的PD-L1阻断作用可使PARP抑制剂处理的细胞对T细胞杀伤重新敏感。另外,最近的数据表明,PD-L1的表达响应DNA双链断裂而被上调,而在BRCA2缺失的细胞中,PARP抑制会上调PD-L1的表达。如果您有需要奥拉帕尼仿制药版本,更多详情可咨询下方微信。

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