奥拉帕尼/利普卓和瓦鲁单抗的共同治疗效果

　　在这项研究中，2/3的应答者具有DDR基因改变，可以预测对奥拉帕尼的反应。因此，与得瓦鲁单抗联合使用时，该试验的反应深度和持续时间可能只是奥拉帕尼疗效的增强和延长。然而，相比于TOPARP-A试验中88％的患者，只有2/3的应答者发现了DDR改变生物标志物。转移性尿路上皮癌的新兴数据表明，肿瘤突变负担与DNA复制和DDR通路相关。 DDR基因突变的肿瘤具有更高的肿瘤突变负担，并且对阿妥珠单抗对PD-L1阻断的反应率更高。 瓦鲁单抗和奥拉帕尼（利普卓）的结合产生的深层和持续性反应可能反映了DDR突变状态与免疫原性增加之间的可能联系。

　　某些DDR生物标志物阴性反应者的BRCA2缺失较浅。给定响应，一个假设是这些响应者中的浅缺失反映了一部分肿瘤细胞中的深缺失，而不是先前提出的所有细胞中的浅缺失。检查点抑制剂可将此反应扩展至其他未改变的肿瘤细胞。在TOPARP-A试验中，仅有BRCA2浅缺失的唯一应答者在PALB2中也有缺失。 在这项研究中看到的与免疫有关的毒性范围增加了加和或协同毒性的可能性。除了可归因于奥拉帕尼的骨髓抑制和恶心外，还有4/17例患者（24％）经历了与irAE一致的副作用，包括突然发作的听力下降，视神经炎以及手和上肢的RS3PE病例，均已成功治疗与短暂的类固醇。尽管已经报道了用PD-L1抑制这些毒性，但是鉴于这些药物具有更广泛的临床经验，因此在如此小的队列中出现大量的明显的irAE是值得注意的。

　　目前尚不清楚这些毒性是抗肿瘤免疫协同作用的副产品，还是PARP抑制剂是否在免疫学上修饰了脱靶健康组织，也许使它们更容易受到免疫攻击。 尽管未在该队列中检测到，但导致微卫星不稳定性的DNA MMR突变也与较高的突变负担和新抗原有关。我们注意到的唯一MMR改变是携带BRCA2纯合缺失的患者PMS2中的indel。在该患者或任何其他患者中，我们没有发现任何证据表明存在超突变表型。使用mCRPC样本的基因组分析，最近的数据已经确定了晚期前列腺癌的突变肿瘤亚型，CDK12的双等位基因缺失。与其他前列腺癌分子亚型相比，由于新抗原负担更高，CDK12双等位基因缺失与免疫原性增加有关，并且与DDR突变互斥。 CDK12突变的患者可能会受益于免疫疗法。在该患者队列中未检测到CDK12突变。

　　我们研究的局限性，例如一小群患者，需要对结果进行谨慎的解释。这是一项单臂研究，所有患者均接受相同的联合治疗。目前尚不清楚两种药物的联合作用与加和作用在多大程度上协同作用。在这个小的患者队列中，药效学标记物是探索性的且产生假设的。因此，我们发现基线免疫特征以及DDR基因的改变除了可以预测接受瓦鲁单抗联合奥拉帕尼治疗的患者的预后。另外，免疫特征的早期改变可能是临床结果的早期指标。由于迄今为止观察到的结果的性质，正在报告初步数据，尤其是持续的PSA反应。为了进一步研究瓦鲁单抗联合奥拉帕尼的联合治疗，我们计划将mCRPC队列扩大到另外65名患者，以获得更详细的反应信息并进行其他相关研究。

　　患者将继续接受疾病转移部位的强制性活检，并计划进行其他活检。扩展队列将能够对该联合疗法进行深入的相关分析，以更好地定义潜在的治疗协同作用并促进生物标志物的发展。PARP和PD-1 / PD-L1抑制剂的临床开发对肝癌的治疗产生了重大影响。晚期恶性肿瘤。这是第一项证明这些药物联合使用在前列腺癌患者中没有DDR通路双等位基因失活以及具有已知突变的患者具有深层反应的活性的研究。尽管该研究受到一小群患者的限制，但晚期转移性疾病患者的12个月PFS为51.5％，其中> 50％的人为紫杉烷类难治性患者。未来mCRPC的治疗方法可能将使我们超越雄激素抑制的范围，而采用联合疗法，例如PARP抑制和免疫疗法。如果您有需要奥拉帕尼仿制药版本，更多详情可咨询下方微信。