奥希替尼9291耐药患者后续治疗策略

　　肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，以非小细胞肺癌（NSCLC）为主，其中50%患者携带表皮生长因子受体（EGFR）基因阳性突变。第一，二代肺癌EGFR药物对EGFR突变NSCLC患者的疗效确切，安全性良好，但几乎所有患者在用药一年左右后出现耐药，其主要耐药原因为T790M突变，即EGFR基因20号外显子790氨基酸位点的苏氨酸(T)被甲硫氨酸(M)取代，这一改变导致EGFR的胞内ATP结合域位阻增大,从而阻碍了EGFR-TKIs与EGFR的结合，失去对EGFR激酶磷酸化及下游肿瘤信号通路的抑制作用。

　　奥希替尼9291是一种对EGFR致敏突变和T790M均具有抑制作用的第三代不可逆EGFR药物，并且无论是在一线还是二线治疗中，都显示出良好的中枢神经系统活性和患者耐受性，并在NCCN指南中被列为EGFR阳性突变NSCLC的一线治疗首选药物。奥希替尼的出现成功克服了第一，二代EGFR-TKIs因T790M突变所产生的耐药问题，但同样也面临着耐药问题。其耐药机制主要包括：EGFR基因三级突变（EGFR796,797突变等），旁路途径激活（MET扩增、PIK3CA突变、HER2扩增等）、细胞表型转化（SCLC转化，上皮-间质细胞转化）等。

　　其中尤为常见的EGFR突变是EGFR C797S，位于第20号外显子，在一线奥希替尼治疗时，C797S突变的发生频率为7％，仅次于MET扩增（15%）。在二线奥希替尼治疗耐药的病例中占10–26％。体外研究表明，当C797S突变与T790M突变呈反式构型，即(2个突变位于不同等位基因)时,对第一代和第三代EGFR TKIs的组合仍然敏感。

　　目前一项正在进行的在I / II期试验旨在探索奥希替尼联合吉非替尼一线治疗转移性EGFR突变（L858R或del19）NSCLC的患者的疗效与安全性（NCT03122717），结果发表在2020年ASCO会议上。其安全性与先前报道的吉非替尼和ORR的毒性相符，与单用奥希替尼的一线数据，但是生存结果尚未成熟。

　　在剂量递增阶段，研究计划共纳入6例患者，每天同时口服奥希替尼（40mg或80mg）+吉非替尼（250mg）。该阶段的主要研究终点为奥希替尼联合吉非替尼方案的最大耐受剂量（MTD）。在剂量扩展阶段，共计划纳入21例患者，每天同时口服最大耐受剂量（MTD）的奥希替尼+吉非替尼联合方案进行治疗。该阶段的主要研究终点为联合方案的可行性，定义为可接受≥6个周期（每4周为1周期）的治疗。在研究方案修订前，有6名患者每月交替接受TKI单药周期治疗，因此被排除在分析之外。

　　研究的其他次要终点包括总反应率（ORR）、生存结果、血浆EGFR突变清除率（通过液滴数字PCR[ddPCR]法检测cfDNA），以及获得性耐药机制。

　　结果：在2017年5月至2019年7月期间纳入了27个可评估主要终点的患者。

　　主要研究终点结果：

　　①MTD为每天一次同时口服80 mg奥希替尼+250mh吉非替尼；②可行性分析显示，81.5％（22名）患者完成了≥6个周期的联合治疗（1名患者因病情进展终止，4名患者因毒反应终止）。

　　次要研究终点结果：

　　①ORR为85.2%（95%CI：67.5%～94.1%）；总体应答情况为：85.2%获得PR，14.8%为SD；②基线时共25名患者进行了血浆ddPCR检测，其中68%患者（17名）检测到EGFR突变，治疗2周后的血浆突变清除率为82.14%。③联合治疗的中位随访时间为14.8个月，中位无进展生存期（mPFS）未达到。

　　安全性：奥希替尼联合吉非替尼治疗方案常见的治疗相关不良事件（TRAEs）（任何级别，3级）分别为：皮疹（96.3%，3.7%），腹泻（85.2%，11.1%）和皮肤干燥（70.4%，0%）。

　　结论：奥希替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC是耐受性良好，同时能够快速清除血浆EGFR突变。研究观察到的ORR与先前报道的奥希替尼单药用于一线治疗的ORR（80%）一致。生存结局和获得性耐药机制的分析尚有待数据成熟，这将有助于了解一线“一代+三代”双联疗法对此类人群的作用。微信扫描下方二维码了解更多：