乐伐替尼/仑伐替尼在肝癌领域的治疗进展

　　既往研究已经奠定了乐伐替尼/仑伐替尼在肝细胞癌(HCC）治疗领域的基石地位，2020ESMO大会仑伐替尼又有多达6篇研究报告入选，愈加肯定了仑伐替尼治疗HCC的重要价值。仑伐替尼在2017年公布的REFLECT研究数据令人欣喜，这意味着我们迎来了可以挑战、替代、撼动索拉非尼地位的酪氨酸酶抑制剂（TKI）。从2007年至2017年，有很多药物都尝试挑战晚期肝癌，但都未取得阳性结果。因此，仑伐替尼在与索拉非尼头对头对比中，能够取得非劣效性结果，甚至在中国患者中得出无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）的获益优势，实属不易。

　　①复旦大学附属中山医院的孙惠川教授团队评估了仑伐替尼联合PD-1抗体治疗晚期HCC相关的肝功能短期变化和肝脏相关不良事件（AEs）的发生，以观察PD-1单抗联合抗血管生成药物引起的肝功能损害、门静脉高压、消化道出血等备受大家关注的AEs。从2018年8月到2020年3月，共有49名中国患者纳入该研究，其中44例（89.8%）患者在4个疗程中出现肝脏相关AEs，大部分为1-2级（33例1级，8例2级，3例3级）。总体患者的白蛋白-胆红素（ALBI）从-2.645±0.397（治疗前）变为-2.624±0.5（治疗后），证明该联合方案（仑伐替尼联合PD-1抗体）对肝功能无太大影响。

　　值得关注的是，Child-Pugh是评估肝功能常用的分级指标，但是它包含了几个主观的指标，比如腹水量和肝性脑病。不同于其他研究的是，孙惠川教授在该研究中使用的是ALBI评分，而不是Child-Pugh。

　　②孙惠川教授团队还开展了一项研究，招募了15例患者，使用仑伐替尼+PD-1单抗治疗后有9例患者分别达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR），6例为疾病进展（PD）。研究中，通过质谱流式细胞仪(cyTOF)识别所有主要免疫细胞群，显示PD1midKLRG1+高表达Tbet效应记忆T细胞表型在联合治疗的应答者（CR或PR，n=9）中显著高于无应答者（n=6）（PD，P<0.05）。这证实该外周血指标可能是预测仑伐替尼与PD-1抗体联合治疗HCC患者疗效的生物标志物。该标志物的观察对于肝癌患者术前新辅助治疗和转化治疗具有重大的意义。

　　③此外，ESMO大会上的一项系统评价研究纳入14项临床试验（共1697名患者），分析晚期HCC对免疫检查点抑制剂（ICI）的客观缓解率（ORR）。结果显示，使用包括ICIs的联合方案的平均ORR为25.2%（95%CI：23.5-27），而仑伐替尼联合帕博利珠单抗达到最高的ORR（44.8%；95%CI：37.6-52.1）。这对于中国肝癌患者具有重大意义，不仅是优于索拉非尼，对患者的PFS和OS获益更是毋庸置疑，并对内外科合作的转化治疗、更深层次的后续维持治疗都有着深远的提示意义。

　　④北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的一项Ib期研究评估国产PD-1抑制剂CS1003联合仑伐替尼一线治疗中国HCC患者。结果显示，在16名可评价疗效的患者中ORR为37.5%，中位缓解持续时间（DOR）未达到。在过去10年的肝癌研究，我们主要关注PFS，而2020年有了仑伐替尼联合方案后，除了PFS外我们对疗效有了更多的期盼，希望在短时间内能让肿瘤得到缓解并缓解持续时间能较长。这其实与仑伐替尼的作用机制是相符合的。

　　⑤此外，在IMMUNIB II期研究中评估了纳武利尤单抗联合仑伐替尼免疫治疗晚期HCC的安全性和有效性。从现有数据来看，240 mg的纳武利尤单抗和12 mg或8 mg仑伐替尼联合治疗耐受性良好。

　　⑥另外，LEAP-012 III期研究将仑伐替尼、帕博利珠单抗联合经导管动脉化疗栓塞术（TACE）来治疗中期HCC，该研究正在开展中。

　　以上六项研究具有重要的提示意义，指导我们在以仑伐替尼为基础的系统治疗下，如何联合免疫治疗、配合局部治疗来提升疗效。中国是肝癌大国，患者疾病负担十分沉重。尽管仑伐替尼的上市很大程度改善了中国肝癌的治疗局面。微信扫描下方二维码了解更多：