乐伐替尼/乐卫玛的剂量调整C0值

　　CYP3A4/5和ABC转运体多态性对甲状腺癌患者乐伐替尼药代动力学影响的研究。我们的研究结果显示，CYP3A420230G>A多态性显著影响乐伐替尼的药代动力学；然而，ABCB1、ABCG2和CYP3A5的多态性没有影响。值得注意的是，单因素分析显示，乐伐替尼的剂量调整C0在ABCC2−24T等位基因患者中显著高于在−24C/C基因型患者中(P=0.036)。因此，CYP3A4*1G/*1G和ABCC2−24C/C基因型患者乐伐替尼的剂量调整C0明显低于其他基因型患者。然而，乐伐替尼治疗后出现的高血压、蛋白尿和手足综合征似乎与这些基因多态性无关。　　

　　CYP3A4*1G多态性20230G>A有88%的病例被报道与CYP3A5*121相关。值得注意的是，在之前对含有CYP3A4*1G等位基因的患者的研究中，CYP3A4底物的代谢活性增加了；即含有CYP3A4*1G等位基因的患者比含有CYP3A4*1/*1基因型14的患者，他克莫司的剂量调整C0值明显更低。如前所述21，CYP3A4*1G等位基因的患者比CYP3A4*1/*1基因型的患者显示乐伐替尼的剂量调整C0值明显更低。然而，乐伐替尼的剂量调整C0值在2个CYP3A5基因型之间没有显著差异。与CYP3A5*1无关的CYP3A4*1G多态性中，有12%显示出CYP3A4*1G多态性与乐伐替尼药代动力学之间的相关性增加。　　

　　在一项体外研究中，ABCC2−24T变异被报道与MRP222转运活性降低相关。同样，在本研究中，相比具有−24C/C基因型的患者，具有ABCC2−24T等位基因的患者乐伐替尼的剂量调整C0也显著增加。因此，ABCC2多态性也可能导致乐伐替尼药代动力学的个体间差异。然而，ABCG2中421C>A位置的SNP是日本个体中最普遍的等位基因(33%)，并且显示出重要的功能。与421C/C蛋白相比，421A等位基因表达的ABCG2蛋白水平和功能降低。迄今为止，在ABCG2421A等位基因的患者中，其他TKIs的血浆浓度，特别是伊马替尼，已被报道高于421C/C基因型的患者。　　

　　值得注意的是，我们目前的研究结果表明，在ABCG2421A等位基因的患者中，乐伐替尼的剂量调整C0往往高于具有421C/C基因型的患者，尽管这种差异并不显著。此外，人ABCB1基因的每个多态性(1236C>T，2677G>T/A，3435C>T)都与人体不同组织中p-糖蛋白的表达和功能改变有关。ABCB11236T/T或3435T/T基因型患者乐伐替尼的剂量调整C0也倾向于高于相应的1236C/C或3435C/C基因型患者。　　

　　因此，需要进行更大样本量的进一步研究；然而，除了p-糖蛋白和BCRP，MRP2也可能参与乐伐替尼的吸收和处置。MRP2定位于肠上皮细胞的根尖膜，在限制口服入药底物吸收方面发挥关键作用。在肝脏中，MRP2定位于肝细胞的小管膜并介导底物药物外排进入bile26。　　

　　我们目前的结果显示，在给予相同日剂量的乐伐替尼时，具有CYP3A4*1/*1和ABCC2-24T等位基因的患者的乐伐替尼C0值比同时具有CYP3A4*1G/*1G和ABCC2-24C/C基因型的患者的乐伐替尼C0值高1.5倍。较高的血浆乐伐替尼浓度可能与较高的不良事件发生率相关。在乐伐替尼治疗中，为了提高疗效或避免不良事件，通过调整剂量提供个体化治疗，可能需要评估乐伐替尼血浆浓度。　　

　　随后需要确定治疗目标血浆浓度，以表明药物暴露-疗效或毒性之间的关系。当乐伐替尼的目标血浆浓度被阐明时，目前的结果可能是有用的临床。具体来说，在开始乐伐替尼治疗之前，阐明原发性CYP3A4基因型和轻度ABCC2基因型的信息，可能有助于决策获得最佳的乐伐替尼血浆暴露的每日适当剂量。未来有必要进行进一步的研究来检验这种可能性。　　

　　我们的研究有几个局限。首先，接受乐伐替尼治疗的患者只有40人，这可能阻碍了乐伐替尼（乐卫玛）药物基因组学的精确测定。其次，由于一些多态性是低频率的，观察到的关联可能是偶然的。因此，我们还需要更大的患者群体的进一步研究来证实我们的结果。然而，我们从本研究得到的结果中考察了样本量的有效性，发现CYP3A4和ABCC2基因型与乐伐替尼（乐卫玛）剂量调整C0值相比，效应量分别为0.863和0.605，支持了结果的临床意义。乐伐替尼（乐卫玛）在老挝东盟卖多少钱一盒？详情请扫码咨询：