帕博西尼/爱博新作为DIPG的潜在治疗策略　

　　初治DIPG细胞系的建立　　

　　DIPG是目前儿童脑瘤相关死亡的第一大原因。DIPG目前尚无有效的治疗方法，探索有效的治疗靶点迫在眉睫。在我们的研究中，所有的细胞系都是从初治患者的活检中建立的。我们还建立了人胎后脑神经祖细胞作为正常对照细胞。我们发现我们的8个细胞系对帕博西尼(爱博新)体外治疗比之前报道的更敏感。利用这些细胞系进行研究，将有助于更好地理解肿瘤发生的机制，并最终实现个体化药物治疗的目标。

　　

　　帕博西尼(爱博新)作为DIPG的潜在治疗策略　

　　帕博西尼(爱博新)最初由DavidFry和PeterToogood开发，是CDK4/6激酶的特异性抑制剂。此后，帕博西尼(爱博新)的抗肿瘤活性已在多种肿瘤中被检测，包括基于细胞的或人类肿瘤异种移植模型。这些关于帕博西尼(爱博新)的深入研究最终于2015年2月和2016年2月获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗雌激素受体阳性HER2阴性的转移性乳腺癌绝经后患者。到目前为止，已经有50个>临床试验使用帕博西尼(爱博新)治疗广泛的癌症。一项招募复发儿童脑干胶质瘤患者的临床试验(NCT02255461)已于2019年3月20日完成。在FDA批准帕博西尼(爱博新)申请的药理学审查中，提供了各种物种的药代动力学数据。综述，帕博西尼(爱博新)时管理200剂量的口服 毫克/公斤在老鼠模型中，Cmax2240 ng/ml。　　

　　我们的研究首次证实了帕博西尼(爱博新)在3例异种移植DIPG小鼠模型中的疗效。肿瘤组织免疫组化切片中Ser780处p-RB下降，证实掌侧脑脊液穿透脑干血脑屏障(BBB)，通常认为比半脑BBB更完整。肿瘤缩小进一步证明掌切术能有效抑制DIPG异种移植瘤。所有这些证据表明CDK4/6特异性抑制剂帕博西尼(爱博新)可能是治疗DIPG的一种很有前途的选择。有报道称，帕博西尼(爱博新)联合mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、EGFR抑制剂等治疗效果更佳。在本研究中，我们发现，在EGFR高表达的DIPG细胞系TT150728中，CDK4/6和EGFR抑制剂的结合可以在体内外协同抑制肿瘤细胞的生长。　　

　　帕博西尼(爱博新)在DIPG中的作用靶点　　

　　全基因组分析已经确认了DIPG中细胞周期调控基因的周期性扩增，包括CDK4/6和CCND1/2/3。我们发现，与PPCs相比，患者源性DIPG细胞或组织中E2F活性较高，而PPCs在成人GBM中较少见。这进一步证实了小儿高级胶质瘤的发病机制与成人脑半球GBM不同的观点。CDK4/6抑制剂帕博西尼(爱博新)在体外抑制DIPG源性细胞的自我更新、增殖和细胞周期从G1期到S期的进展。帕博西尼(爱博新)治疗也能诱导衰老，通过增加衰老相关(SA)-半乳糖苷酶活性证明了这一点，并已在几种用帕博西尼(爱博新)治疗的癌细胞中报道过。在我们的RNA-seq数据中，帕博西尼(爱博新)治疗显著降低了FOXM1的mRNA水平。据报道，FOXM1是CDK4/6的底物，在癌症的发病过程中起抗衰老作用。需要确定FOXM1与CDK4/6抑制相关的上游调控因子。没有明显的细胞凋亡的迹象，在成人的GBM中也没有观察到。　　

　　有趣的是，转录组分析显示帕博西尼(爱博新)治疗显著下调了基因表达。帕博西尼(爱博新)治疗不仅下调了E2F活性，还显著抑制了“MYC靶基因”。帕博西尼(爱博新)抑制CDK4/6被报道是治疗SHH和myc扩增的3组成神经管细胞瘤[56]的一种高效策略。既往研究将DIPG分为三个亚组:MYCN、silent和H3K27M。独家MYC的放大或增加H3K27 M组。除了细胞周期G1阻滞外，我们还观察到，帕博西尼(爱博新)治疗也影响G2/M期相关基因。这些观察在其他掌侧切断术相关研究中未见报道。我们还发现帕博西尼(爱博新)处理后整体表观基因组发生变化(数据未显示)，例如，在几个DIPG系中，H3K27me3水平升高，H3K27ac水平小幅下降。　　

　　组蛋白H3修饰的整体改变可能导致cdk4/6-wb-e2f信号通路以外的转录组转移。然而，这需要进一步验证。有研究报道CDK4/6抑制剂引发免疫应答，其原因是抗原提呈[58]活性增强。然而，在我们的免疫缺陷小鼠模型中，这种作用被缺陷的免疫系统所消除。因此，从这个小鼠模型的数据来看，在一定程度上可能低估了帕博西尼(爱博新)的疗效。帕博西尼在老挝性价比高。详情请扫码咨询：