帕博西尼/哌柏西利如何协同作用

　　AML的治疗需要有效的新措施。FLT3受体酪氨酸激酶(FLT3receptortyrosinekinase)在AML病例中有很大一部分发生突变，是白血病发生的主要触发器，是治疗药物开发的一个明显靶点。许多TKI已进入flt3突变AML的临床试验。然而，尽管经过多年的深入研究，开发更有效的FLT3抑制剂作为治疗性抗aml药物仍存在重大挑战和障碍。　　

　　TKI治疗压力下患者的突变耐药一直是FLT3抑制剂的一个严重限制。迄今发现的FLT3-ITD耐药突变中最常见的是激酶结构域的点突变。在诊断时，ITD和TKD的改变是相互排斥的；AML患者TKD内激活突变的比率为7-10%。尽管在下一代FLT3-tki的开发方面取得了进展，如midostaurin，但当AML细胞出现FLT3-tkd突变时，许多FLT3激酶活性无法被抑制。因此，迫切需要扩大可用于对抗tki-无反应AML克隆的抑制剂库。我们在此提出，激活FLT3-ITD和-TKD突变的患者可能受益于cdk6定向治疗。　

　　CDK6与CDK4重复作用，促进细胞周期进展。在造血系统恶性肿瘤中，受损的细胞周期失调与两种激酶的联合失调有关，其机制包括CDK抑制蛋白的失活和cyclinD的异常表达。相反，FLT3-ITD和-tkd介导的白血病发生涉及CDK6的非规范功能，CDK4不共享这些功能。细胞周期激酶CDK6被认为是广泛的癌症(包括AML)的基因验证的抗癌药物靶点。一项临床试验正在测试CDK4/6抑制剂帕博西尼在混合谱系白血病重组AML(NCT02310243)中的作用。据报道，CDK6以激酶依赖的方式抑制肿瘤细胞的分化，据报道可以利用CDK4/6激酶抑制剂作为一种治疗策略。此外，我们最近证明CDK6促进癌细胞生存-itd+AML细胞和FLT3-targetingTKI帕博西尼协同作用在这些细胞，这种组合的基本原理是抑制CDK6施加影响，超越细胞周期控制:协同效应是由一个抑制细胞周期进展结合CDK6-mediated转录FLT3和PIM1的损失。由于PIM激酶在体外使FLT3磷酸化并稳定，联合治疗打破了一个恶性循环和前馈循环。　　

　　我们的数据扩展了flt3-tkd突变细胞的研究结果；我们现在证明CDK6抑制也能在这种情况下诱导白血病细胞死亡。携带激活FLT3突变的逆转录病毒颗粒转染Ba/F3细胞后，FLT3基因不再受内源性启动子控制。尽管没有CDK6介导的FLT3表达调控，但细胞对帕博西尼治疗反应高度敏感，这表明CDK6进一步调节FLT3驱动的白血病细胞生存和扩张所需的重要细胞靶点。因此，该细胞模型使我们能够揭示AML细胞中由CDK6控制的额外弱点——AURK和AKT:事实上，CDK6结合在染色质上，以激酶依赖的方式促进促癌激酶AURK和AKT的转录。我们的结论也得到了表达FLT3-TKD突变的患者来源的原发性AML细胞数据的支持；在菌落试验中，帕博西尼对这些细胞的生长和生存能力造成了明显的抑制。异种移植模型验证了体外效应。　　

　　在持续使用FLT3抑制剂的过程中，可以发现其他基因突变和替代信号通路的激活，包括极光激酶、PI3K/AKT、RAS/MEK/MAPK和/或STAT通路，这被认为可以弥补FLT3活性在生存和生长方面的损失。这就提出了AML的最佳治疗可能需要抑制FLT3并同时抑制其他信号通路。CDK4/6和PI3K/AKT/mTOR通路的联合抑制已被证明在T-ALL、恶性胸膜间皮瘤和乳腺癌的细胞中具有协同作用[36，37，38]。我们现在将这些发现扩展到表达FLT3-ITD或-TKD的细胞。我们鉴定了抑制AURK和PI3K/AKT信号通路的抑制剂，在这些情况下与帕博西尼协同作用。令人惊讶的是，与抗性相关的FLT3-ITD-D835Y突变的细胞对帕博西尼治疗仍然没有反应。cdk6不独立的备选下游信号通路的激活可能解释了这种差异，并需要在全基因组范围内深入研究基因表达水平上的差异。　　

　　总之，我们的数据强调了不断增加的非冗余CDK6功能以特定的方式促进癌细胞存活。我们的研究发现，CDK6激酶的活性通过信号分子转录调节受损与细胞凋亡的增加有关，因此确定CDK6阻断是一种治疗策略。有快速转化的潜力；帕博西尼最近被完全批准用于激素受体阳性的晚期乳腺癌的治疗，并正在对其他癌症进行临床评估。CDK6缺陷小鼠和表达激酶死亡CDK6等位基因的小鼠是活的，这与在患者中观察到的可管理的毒性是一致的。　　

　　帕博西尼（哌柏西利）可通过攻击多种激酶，包括FLT3、PIM1、AURK和AKT，这些激酶的功能并不完全重叠，但它们对FLT3依赖性AML的生长和生存都至关重要。帕博西尼可减少FLT3耐药突变发生的机会，并导致更持久的临床反应。因此，帕博西尼可能具有更好的临床毒性，并为设计与激活FLT3突变相关的AML协同联合治疗方案提供了临床适用的治疗窗口。基于我们的研究结果，我们建议靶向CDK6作为AML患者更好的治疗方法。帕博西尼怎么购买？详情请扫码咨询：