依鲁替尼/伊布替尼在CLL治疗中的知识

　　慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的特征是血液，骨髓和淋巴组织中无功能的成熟B细胞逐渐积累。在过去的十年中，我们对CLL的理解以及随之而来的诊断和治疗方法发生了巨大变化。传统的以氟达拉滨为基础的化学疗法可改善年轻的CLL患者的疾病反应并延长生存期。然而，其在老年患者中的应用受到实质性骨髓抑制和感染的限制。现在，CLL的治疗正朝着靶向治疗的方向发展。新型试剂（例如单克隆抗体，蛋白酶体抑制剂和免疫调节衍生物）的成功激发了人们进一步寻找具有抑制新靶标的治疗剂的需求。

　　涉及布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的B细胞受体激活途径在B细胞产生和维持中至关重要，并且是有吸引力的治疗靶标。依鲁替尼（伊布替尼）是BTK途径的口服共价抑制剂，可诱导B细胞凋亡。依鲁替尼单药治疗或联合治疗的早期研究显示，对于高危，难治性或复发性CLL患者和未接受过高龄治疗的患者，伊鲁替尼具有令人鼓舞的结果，并具有出色的安全性。这篇综述总结了依鲁替尼在CLL治疗中的最新知识。

　　依鲁替尼单药治疗或联合治疗的早期研究显示，对于高危，难治性或复发性CLL患者和未接受过高龄治疗的患者，伊鲁替尼具有令人鼓舞的结果，并具有出色的安全性。这篇综述总结了依鲁替尼在CLL治疗中的最新知识。依鲁替尼单药治疗或联合治疗的早期研究显示，对于高危，难治性或复发性CLL患者和未接受过高龄治疗的患者，伊鲁替尼具有令人鼓舞的结果，并具有出色的安全性。

　　依鲁替尼用于CLL的临床研究始于2010年。第一阶段的初始研究招募了56名B细胞淋巴瘤患者，其中包括CLL，中位数为三种治疗方案。在5个采用标点给药的队列中（28天，7天关闭）和2个连续给药的队列中对他们进行了评估。在给药后1-2小时获得平均血浆浓度。平均半衰期为4-8小时，重复给药后无药物蓄积迹象。没有观察到剂量限制性毒性，并且药物耐受性良好。通过竞争性结合测定法评估BTK占用率，其中探针在不存在药物的情况下与靶标半胱氨酸残基结合，但在药物先前结合后不结合。

　　使用该测定法，发现剂量≥2.5 mg / kg时，BTK的吸收完全。尽管药物的半衰期为6-11小时，但由于结合的不可逆共价性质，其占用率和BTK抑制作用仍可保持24小时。根据这些数据，选择了420和840 mg的剂量用于将来的研究。在第一阶段的研究中，所有组织学的总体缓解率为60％。在四名套细胞淋巴瘤患者中，75％的缓解率也很明显。13例滤泡性淋巴瘤患者的不良反应率为23％，而6例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的不良反应率为17％。大多数不良反应为1级或2级，最常见的是腹泻，疲劳和咳嗽。极少数患者发生了3或4级血液学毒性反应，其中包括贫血，血小板减少症，所有这些均与剂量有关。因此，CLL被认为是值得进一步研究的重大疾病。

　　I期研究令人鼓舞的结果促使进行Ib / 2期多中心研究，以评估伊布替尼在复发或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤中的疗效，安全性，药代动力学和药效学。该研究共纳入85位患者，其中大多数被认为患有高危疾病。分配两组患者（组1中的27位患者和组3中的24位患者）接受固定剂量的每日420 mg伊布替尼。队列2由34位患者组成，并被分配为每天接受840 mg的连续剂量。该队列的中位年龄为66岁，之前接受过四种治疗。高风险特征包括57％的淋巴结肿大且淋巴结直径大于5 cm的患者（其中13％≥10 cm淋巴结病），而41％的氟达拉滨难治性患者。72％的患者具有至少一项低风险分子特征，包括33％的del 17p13.1、36％的del 11q22.3，未突变的IgVH在69％。在20.9个月的中位随访中，由于各种原因，有54例患者（64％）仍在接受治疗，而31例（36％）停止了治疗。根据有关CLL 2008的标准国际研讨会（IWCLL 2008）的总缓解率，在420 mg队列中为71％（2个完全缓解和34个部分缓解），在840 mg队列中为71％。

　　伊布替尼在难治性和未经治疗的CLL中具有出色的单药活性，促使研究人员测试了其与单克隆抗体和化学免疫疗法联合使用以提高治愈可能性的功效。微信扫描下方二维码了解更多：