帕博西尼/爱博新对DIPGs生长的影响

　　背景：　　

　　摘要弥漫性本征性脑桥胶质瘤(DIPG)是一种罕见而致命的小儿脑癌。寻求治疗策略仍然是DIPG研究的主要挑战。先前的研究显示，失调的G1/S细胞周期检查点在DIPG常见，这种失调是更丰富的H3.3K27 M突变子群。我们评估潜在的抗肿瘤功效帕博西尼(爱博新)，特定CDK4/6抑制细胞生长的抑制剂，在优质H3.3-K27 M-mutantDIPGs体外和体内。　

　　方法：　　

　　我们从未治疗的标本中建立了病人来源的细胞系。所有的线都H3.3K27 M突变。我们使用一系列的体外生物实验来评估帕博西尼(爱博新)对DIPGs生长的影响。在三种独立的DIPG正交异性异种移植模型的基础上，测定了帕博西尼(爱博新)的活性。　　

　　发现：　　

　　这些dipg富集了G1/S细胞周期检查点的异常。然后，我们发现CDK4或CDK6的缺失抑制了DIPG细胞的生长并阻断了G1/S的转变。此外，帕博西尼(爱博新)在体外能有效抑制DIPG的生长。转录组分析显示帕博西尼(爱博新)不仅阻断G1/S过渡，还阻断了MYC等其他致癌靶点。最后，在体内测试帕博西尼(爱博新)对DIPG正交异性异种移植物的活性，以证明其阻断肿瘤生长的高效率。　　

　　因此我们的研究结果显示，帕博西尼(爱博新)可能首次治疗的治疗策略与H3.3K27DIPG M突变。　　

　　帕博西尼(爱博新)(PD0332991)是一种低纳摩尔浓度的CDK4/6特异性细胞抑制因子，它结合CDK4/6的atp结合袋阻断RB的磷酸化，进而促进细胞周期阻滞于G1期。已获美国食品和药物管理局(FDA)批准，联合其他药物治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者。既往GBM(multiform胶质母细胞瘤)原位异种移植小鼠模型研究表明，帕博西尼(爱博新)能穿透血脑屏障(BBB)，具有抗肿瘤活性。另一项研究也表明，帕博西尼(爱博新)在PDGF-B驱动、Ink4a-ARF、p53缺陷的DIPG基因工程小鼠模型中延长了生存时间。在体外中，CDK4/6和mTOR抑制剂联合使用可诱导DIPG细胞的协同生长阻滞。　　

　　在这个报告中，我们建立了8个patient-derivedDIPG细胞系与H3.3K27 M突变从首次治疗标本和这些细胞株用于测试的抗肿瘤疗效帕博西尼(爱博新)体外和体内。首先，我们证明了CDK4/6在治疗前的DIPG肿瘤队列和8个患者源性DIPG细胞系中与正常胎儿桥脑祖细胞(PPCs)相比有高表达。此外，与PPCs相比，大多数DIPG细胞系的P16INK4A表达较低。然后，我们发现CDK4或CDK6的缺失抑制了DIPG细胞的生长并阻断了G1/S的转变。　　

　　此外，帕博西尼(爱博新)在体外能有效抑制8种细胞系的自我更新、增殖和从G1期到S期的细胞周期进程，其浓度远低于既往报道。转录组分析显示帕博西尼(爱博新)不仅阻断G1/S过渡，还阻断了MYC等其他致癌靶点。最后，用三种DIPG正交异性异种移植模型测定其体内活性。我们的研究结果显示，帕博西尼(爱博新)在体内外均能有效抑制rb熟练型DIPG细胞的生长。帕博西尼(爱博新)怎么从老挝购买？详情请扫码咨询：