乐伐替尼/仑伐替尼的疗效或毒性的目标血浆浓度

　　乐伐替尼是细胞色素P450(CYP)3A和atp结合盒(ABC)转运蛋白的底物。在这项研究中，我们的目的是评估CYP3A4/5和ABC转运蛋白多态性如何影响40名日本甲状腺癌患者队列中乐伐替尼的平均稳态剂量调整血浆谷浓度(C0)。采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性法测定CYP3A420230G>A(*1G)、CYP3A56986A>G(*3)、ABCB11236C>T、ABCB12677G>T/A、ABCB13435C>T、ABCC2−24C>T、ABCG2421C>A基因型。单因素分析中，乐伐替尼的平均剂量调整C0值在ABCB1、ABCG2和CYP3A5基因型之间无显著差异。　　

　　而CYP3A4*1/*1基因型和ABCC2−24T基因型患者乐伐替尼的平均剂量调整C0值显著高于CYP3A4*1G基因型和−24C/C基因型患者(P=0.018和0.036)。多因素分析中，CYP3A4基因型和总胆红素是影响乐伐替尼剂量调整C0的独立因素(P=0.010和0.046)。　　

　　CYP3A4/5和ABC转运蛋白基因型在乐伐替尼治疗后高血压、蛋白尿和手足综合征的发生率无显著差异。CYP3A4*1G多态性显著影响乐伐替尼的药代动力学。如果确定了乐伐替尼的疗效或毒性的目标血浆浓度，阐明CYP3A4*1G基因型的细节可能有助于决定合适的初始乐伐替尼剂量，以达到最佳血浆浓度。　　

　　乐伐替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、干细胞因子受体(KIT)，并在转染过程中重新排列(RET)1-4。　　

　　乐伐替尼主要由细胞色素P450(CYP)3A4代谢，并作为atp结合盒(ABC)转运蛋白的底物，如ABCB1和ABCG2基因编码的p-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)5-8。p-糖蛋白和BCRP在小肠、肝脏、肾脏和血脑屏障中表达，与药物配置相关，调节底物药物的吸收和消除。据报道，与安慰剂相比，联合使用强效CYP3A、p-糖蛋白和BCRP抑制剂酮康唑可增加乐伐替尼的最大血浆浓度；然而，乐伐替尼的消除半衰期并没有改变。提示小肠内CYP3A、p-糖蛋白和BCRP参与了乐伐替尼的药代动力学。　

　　因此，乐伐替尼的药代动力学可能受到CYP3A4、ABCB1、ABCG2基因多态性的影响。此外，CYP3A4和CYP3A5通常具有相似的催化特性，虽然CYP3A5的活性低于CYP3A41011。CYP3A5在小肠和肝脏中的多态表达与CYP3A5内含子3内的一个单核苷酸多态性(SNP)6986A>G，即CYP3A5*312密切相关。因此，乐伐替尼的药代动力学可能受到CYP3A5多态性的影响。然而，CYP3A4/5、ABCB1和ABCG2多态性对乐伐替尼血浆浓度的影响尚未得到评估。　　

　　此外，在人类中，ABC三个亚科B、C、G含有大量药物的外排转运体。在这些ABC亚家族中，ABCB1、ABCG2和ABCC2(多药耐药相关蛋白[MRP]2)是重要的药物转运蛋白。然而，到目前为止，在体外和体内的研究中，MRP2对乐伐替尼（仑伐替尼）膜转运的影响尚未被报道。除了p-糖蛋白和BCRP，MRP2也可能在乐伐替尼的药代动力学中发挥作用。　　

　　此外，没有研究报道ABCC2多态性对乐伐替尼（仑伐替尼）血浆浓度的影响。因此，在本研究中，我们调查了多态性的影响在CYP3A420230G>A，CYP3A5>6986G，ABCB11236c>T，ABCB12677G>T/A，ABCB13435c>T，ABCG2421c>，ABCC2−24c>T平均稳态dose-adjusted等离子体槽浓度(C0)乐伐替尼甲状腺癌患者。乐伐替尼（仑伐替尼）一般怎么卖？详情请扫码咨询：