维奈托克/威托克在复发性慢性淋巴细胞白血病中的作用

　　对于复发性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者，新疗法可改善预后，但完全缓解仍不常见。 维奈托克（威托克）具有独特的作用机制。它针对BCL2，这是CLL细胞存活的关键蛋白。我们对复发或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者每日口服维奈托克进行了1期剂量递增研究，以评估安全性，药代动力学和疗效。在剂量递增阶段，有56名患者接受了每天150至1200mg八个剂量组之一的积极治疗。在一个扩展队列中，另外60名患者接受了每周400毫克/天的剂量逐步递增治疗，其中大多数研究患者曾接受过多次治疗，其中89％的患者的预后临床或遗传学特征较差。

　　维奈托克在所有剂量水平上均具有活性。剂量递增研究组中56例患者中有3例发生了临床肿瘤溶解综合征，其中1例死亡。在调整剂量递增方案后，扩展队列的60名患者中未发生临床肿瘤溶解综合征。其他毒性作用包括轻度腹泻（52％的患者），上呼吸道感染（48％），恶心（47％）和3或4级中性粒细胞减少（41％）。未确定最大耐受剂量。在接受维奈托克的116例患者中，有92例（79％）有反应。预后不良的亚组患者的应答率在71％至79％之间，包括对氟达拉滨有抗性的患者，具有17p染色体缺失（缺失17p CLL的患者）和未变异IGHV的患者。

　　20％的患者发生了完全缓解，其中5％的患者在流式细胞术中没有最小残留病。 400mg剂量组的15个月无进展生存期估计为69％。使用维奈托克选择性靶向BCL2具有可控的安全性，并在CLL或SLL复发的患者（包括预后较差的患者）中引起了实质性反应。  随着抑制细胞内B细胞受体信号转导的药物的引入，治疗慢性复发性白血病（CLL）的方法近来已发生改变。依鲁替尼单药治疗和依达拉西布联合利妥昔单抗5引起大多数患者的反应他们的化学免疫疗法失败了，这些患者的预后得到改善。治疗是无限期的，完全缓解并不常见，特别是在开始治疗后的头两年。

　　由于耐药性的潜在发展，持续性疾病成为关注的问题。尽管许多反应是持久的并且可能随着时间的推移而加深，但随着随访的进行，复发会累积，特别是在染色体17p缺失的患者中（缺失17p CLL） ）.9接受依鲁替尼治疗的疾病进展患者的预后仍然很差7。 抗凋亡蛋白BCL2的组成性升高表达使CLL细胞对细胞凋亡具有抗性，从而导致了该疾病特征性的长寿命克隆淋巴细胞的积累。类BH3模拟药物是一类新型的抗癌药物，可模仿BCL3的活性。 BCL2及其相关蛋白的生理拮抗物触发凋亡。13-15在临床试验中评估的第一种有效的BH3模拟BH3抑制剂，利妥昔单抗，被证明对复发的CLL具有活性。

　　观察到部分反应约为35％ 伴随靶点抑制BCL-xL（一种对血小板存活至关重要的相关抗凋亡蛋白）的剂量限制性血小板减少症，限制了增加利妥昔单抗剂量的能力，因此无法进行充分的临床探索BCL2拮抗作用。维奈托克（ABT-199 / GDC-0199）是一种BCL2的高选择性抑制剂，比利妥昔单抗更有效，但对BCL-xL的活性低200.20倍。维奈托克诱导的体外针对原代CLL细胞的凋亡并显示出功效 BCL2过表达的人淋巴肿瘤异种移植模型的体内实验，对血小板的影响极小2基于这些临床前数据，我们对患有复发性或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的患者进行了首次人体1期研究。 主要目标是确定安全性，药代动力学特征和最大耐受剂量，并为2期试验制定潜在剂量和治疗方案。 次要目标是评估缓解率和其他疗效指标。 随着显着的抗肿瘤活性变得明显，增加了探索性目标以评估完全缓解患者的最小残留疾病。现在维奈托克的效果也是比较的不错，针对于一定程度的白血病治疗有很大的帮助，更多详情可咨询下方微信。