多吉美/索拉非尼联合靶向治疗肝癌

　　索拉非尼（多吉美）是目前治疗晚期肝细胞癌（HCC）的标准的系统化疗药物。尽管索拉非尼在大型的随机III期研究中显示出生存获益，但其临床获益仍然有限，并且大多数情况下由暂时的肿瘤稳定组成，这表明需要更有效的一线治疗方案或二线挽救疗法。HCC的分子发病机制非常复杂，涉及诸如RAS / RAF / MEK / ERK和PI3K / AKT / mTOR的超活化信号转导途径，以及受体酪氨酸激酶和组蛋白脱乙酰基酶等分子的异常表达。这些关键途径或涉及血管生成，增殖，细胞凋亡可能会在肝癌的管理方面产生重大改善。在这篇综述中，我们总结了靶向索拉非尼的新型靶向HCC治疗的组合分子，并分析了这些组合的原理。

　　癌症被认为是一种异质性疾病，除了需要联合化疗的肝细胞癌（HCC）外。HCC对大多数当前使用的常规细胞毒性药物不敏感。索拉非尼（一种抑制RAF激酶和其他几种与血管生成相关的受体酪氨酸激酶的分子靶向药物）的批准，为系统治疗HCC打开了一扇门。HCC的发病机制涉及多个信号通路的过度激活和某些关键分子的异常表达，这表明联合治疗可能会在控制这种疾病方面产生重大改进。

　　肝癌发病的分子机制近期研究制定有针对性的治疗创造了很多机会。索拉非尼靶向RAF激酶（c-RAF和b-RAF）以及其他几种与血管生成相关的受体酪氨酸激酶（RTK），包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。已批准的分子靶向药物已用于转移性疾病或经导管动脉化疗栓塞（TACE）难治性疾病的HCC患者的全身化疗。尽管临床研究表明索拉非尼对进展时间（TTP）和总生存期（OS）有一些好处，但其抗HCC的疗效仍然中等。索拉非尼的TTP中位数为5.5 mo，安慰剂为2.8 mo，索拉非尼的中位OS为10.7 mo，安慰剂为7.9 mo。随后针对单药（包括linifanib，bribanib和sunitinib）的临床试验结果令人失望，因为它们在疗效或安全性方面均不优于索拉非尼或安慰剂。在这一阶段，除索拉非尼用于肝癌的系统治疗外，尚未有任何经过验证的药物。

　　除抗血管生成作用外，索拉非尼还可以直接抑制HCC细胞的增殖，这归因于其抑制RAF激酶的能力，从而阻断了RAF / MEK / ERK信号通路。已知的是，RAS / RAF / MEK / ERK表示主导信号传导途径促进细胞增殖和存活。表皮生长因子（EGF），肝细胞生长因子（HGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等不同生长因子与其受体的结合可诱导RAS活化，进而激活RAF，MEK和ERK。激活的ERK易位进入细胞核，然后激活转录因子，该转录因子调节参与细胞增殖和存活的基因的表达。在RAS / RAF / MEK / ERK途径是在大多数晚期HCC病例的活化状态，由于增加的信令引起的上游生长因子如EGF，HGF和IGF。因此，抑制该信号途径可能会显着抑制HCC的生长，到目前为止，许多研究已证明了这一点。尽管索拉非尼能够通过以下途径干扰该途径的信号转导抑制RAF的功能，它的效率可通过互补的和/或反馈机制，其可以部分恢复磷酸化ERK的水平受到损害。为了克服这个问题，进行了研究以评估索拉非尼和MEK / ERK抑制剂联合治疗HCC的疗效和安全性。迄今为止，在临床前和临床研究中已经获得了一些有利的结果。

　　Huynh等报道索拉非尼显着抑制HCC异种移植物的生长，但也引起胰岛素样生长因子受体1（IGF-1R）和磷酸化c-RAF Ser 338（c-RAF的活化形式）升高。揭示了其潜在机制与索拉非尼抑制c-RAF Ser 259有关。据报道，Ser259处的c-RAF磷酸化阻止了c-RAF的活化，而Ser-259处的c-RAF的去磷酸化是c-RAF活化过程的重要组成部分。索拉非尼对磷酸化c-RAF Ser 259的抑制作用可能促进c-Raf在Ser338上的磷酸化，进而促进MEK和ERK的磷酸化。该发现保证评估索拉非尼和MEK抑制剂在HCC治疗中的疗效。如预期的那样，在原位和异位肝癌模型中，小分子化合物AZD6244（也称为ARRY-142886）抑制MEK明显增强了索拉非尼的抗肿瘤作用。II期试验从2009年12月开始，以评估AZD6244和索拉非尼联合治疗晚期HCC的疗效。不幸的是，由于资金问题，该试验于2015年4月终止，没有任何确定的结论。需要进一步的研究以验证索拉非尼和AZD6244联合治疗肝癌的策略。微信扫描下方二维码了解更多：