奥拉帕尼/利普卓联合卡铂治疗女性癌症

　　这是第一个检查奥拉帕尼（利普卓）联合卡铂治疗女性癌症序列效应的前瞻性临床试验。我们研究了不同的给药顺序是否影响奥拉帕尼（利普卓）PK和PBMC铂-dna加合物作为PD测量。我们的研究结果显示，在患者和体外，由于卡铂的预先暴露，奥拉帕尼（利普卓）清除率增加，而铂-dna加合物的数量没有影响。这些结果提示药物序列的优化可以提高临床疗效。

　　

　　奥拉帕尼（利普卓）片与卡铂的相互作用可能受到多种因素的影响。由于奥拉帕尼（利普卓）清除率的提高，卡铂暴露使奥拉帕尼（利普卓）CMAX和AUCLAST分别降低了1.2倍和1.3倍。这种血浆清除效应是由于细胞内的隔离，而不是环境中药物的全部损失。我们的数据趋势类似于阿斯利康的比较数据，尽管他们的发现没有达到统计学意义(未发表的数据)。我们还发现血浆蛋白结合没有变化(数据未显示)。我们将详细报道我们研究和体外实验的PK参数。我们推测细胞内摄取可能是奥拉帕尼（利普卓）-parp1蛋白结合的结果。parp1表达细胞和-KO细胞之间缺乏细胞内奥拉帕尼（利普卓）浓度差异，这不利于将奥拉帕尼（利普卓）/PARP-1复合物作为细胞内奥拉帕尼（利普卓）库。这可能解释了等效奥拉帕尼（利普卓）给药时观察到的血液毒性增加的原因，与我们之前的奥拉帕尼（利普卓）胶囊联合MTD相比，需要200毫克每天两次的片剂，同时卡铂的AUC更低。　　

　　PBMC铂-dna加合物的数量被证明是肿瘤组织铂-dna加合物水平的可靠替代指标，并且与晚期卵巢癌患者的生存率相关。铂-dna加合物的存在和程度可以代表加合物形成和核苷酸切除修复之间的净平衡。临床前研究表明，PARPi可能通过抑制PARP与单链断裂位点的结合而减少铂加合物的DNA修复。在我们的研究中，奥拉帕尼（利普卓）对PBMC铂-dna加合物的数量没有显著影响。可能没有发现差异的部分原因是有限的PBMC数量，采样时间，或不同的铂-dna加合物测量方法使用。　　

　　本研究建立了奥拉帕尼（利普卓）片每12小时200mg连续7天，卡铂AUC4每21天的MTD。这些女性癌症患者与我们之前的种系-brca突变患者相比，接受了更严重的预处理。在这些患者中，我们报道了7天内每12小时400毫克的卡铂AUC5/奥拉帕尼（利普卓）胶囊MTD;400mg每日两次奥拉帕尼（利普卓）胶囊相当于250-300mg每日两次片剂剂量。因此，目前的患者对卡铂(carboplatin)AUC4MTD联合低剂量奥拉帕尼（利普卓）片的耐受性较差。大多数不良事件，主要是血液毒性，在支持治疗下是可控和可逆的，没有发现意外的新事件。与我们的研究结果一致，Balmana等人报道了一项使用奥拉帕尼（利普卓）胶囊和顺铂治疗乳腺癌和卵巢癌患者的I期研究，由于血液毒性(奥拉帕尼（利普卓）50-100mg胶囊第1-5天或1-10天/顺铂60-75mg/m2每21天)，需要间歇性和低剂量的奥拉帕尼（利普卓）。这些观察结果表明，间歇的PARPi时间表可以作为一种治疗策略，而不减弱临床效益。　　

　　我们观察到，在ORR为46%的重度预处理患者中，联合用药具有良好的抗肿瘤活性。尽管不能进行直接比较，但68%的brca突变携带者的ORR高于以往单药治疗II期奥拉帕尼（利普卓）胶囊在brca突变乳腺癌或卵巢癌中的报道。临床活性也见于BRCA野生型TNBC亚群和铂耐药卵巢癌患者。Gelmon等人证明奥拉帕尼（利普卓）单药胶囊在24%的brca-野生型卵巢癌患者中具有活性。我们的研究结果表明，这种组合可能是一个机会的妇女癌症患者没有种系BRCA突变。　　

　　总之，我们证明奥拉帕尼（利普卓）片和卡铂是治疗女性癌症的安全有效的组合。我们的PK数据表明，在奥拉帕尼（利普卓）之前使用卡铂是一个更好的方案。这些发现可能进一步提高这一联合用药的整体临床效用。进一步的临床探索与最佳序列的组合是值得的妇女癌症患者。奥拉帕尼（利普卓）在老挝可以买到吗？详情请扫码咨询：