奥拉帕尼/奥拉帕利先于卡铂降低了卡铂的细胞毒性

　　目的：　　

　　我们的临床前研究表明，PARP抑制剂奥拉帕尼（奥拉帕利）先于卡铂降低了卡铂的细胞毒性。我们评估了其序列特异性药代动力学和药效学(PK/PD)效应、安全性和活性。　　

　　患者和方法：　　

　　符合条件的患者为转移性或复发性女性癌。使用奥拉帕尼（奥拉帕利）片(100或200mgbid，第1-7天)，与卡铂AUC4或5q21天，3+3剂量递增，最多8个周期，随后奥拉帕尼（奥拉帕利）维持300mgbid。患者被随机分配到第1周期的起始时间表:队列A(奥拉帕尼（奥拉帕利）1-7天，卡铂8天)或队列B(卡铂1天，奥拉帕尼（奥拉帕利）2-8天)。患者在第2周期接受了相反的方案。采集血液进行奥拉帕尼（奥拉帕利）PK、铂-dna加合物、彗星试验和PAR浓度检测。主要目的是检查奥拉帕尼（奥拉帕利）PK和铂-dna加合物的日程表依赖效应。　　

　　结果：　　

　　治疗77例(60例卵巢癌，14例乳腺癌，3例子宫癌)。剂量限制毒性为血小板减少和中性粒细胞减少，定义奥拉帕尼（奥拉帕利）200mgbid+卡铂AUC4为MTD。奥拉帕尼（奥拉帕利）的清除率在奥拉帕尼（奥拉帕利）前24小时给予卡铂可提高~50%。体外实验证明，卡铂暴露前增加了细胞内奥拉帕尼（奥拉帕利）摄取，从而增加了奥拉帕尼（奥拉帕利）清除率。铂-dna加合物的数量在给药顺序上没有差异。反应包括2个CR和31个PR(46%)，BRCA突变携带者的RR比非突变携带者高(68%比19%)。　　

　　结论：　

　　奥拉帕尼（奥拉帕利）片联合卡铂是一种安全有效的组合。卡铂暴露前会导致细胞内奥拉帕尼（奥拉帕利）积累减少生物可利用性奥拉帕尼（奥拉帕利），提示应在奥拉帕尼（奥拉帕利）之前使用卡铂。　

　　PARP抑制剂(PARPi)已证明在女性癌症中的临床潜力。奥拉帕尼（奥拉帕利）是一种口服PARP1和PARP2抑制剂，是美国食品和药物管理局批准的第一个PARPi，允许用于生殖系BRCA突变相关卵巢癌在第四次或更大的复发。奥拉帕尼（奥拉帕利）胶囊获准单药连续剂量400mg，每日两次。奥拉帕尼（奥拉帕利），目前正在研究的片剂，400mg奥拉帕尼（奥拉帕利）胶囊的治疗范围为300mg,CMAX和AUC0-12的平均值更高，终半衰期几乎没有变化。奥拉帕尼（奥拉帕利）片配合卡铂的最佳应用尚不清楚。　　

　　有假设认为，PARP抑制应使肿瘤细胞对放射治疗或细胞毒性药物敏感，从而导致DNA损伤。临床前试验表明，PARPi与铂类药物联合使用时，其抗肿瘤活性增强。在顺铂耐药的卵巢癌细胞株中，PARPi增加了细胞毒性活性和凋亡。早期临床研究表明PARPi是一种化疗或放疗增敏剂。关于PARPi与化疗的最佳给药顺序的数据有限。我们发现在卡铂之前给药奥拉帕尼（奥拉帕利）可降低卡铂对卵巢癌和乳腺癌细胞系的细胞毒性，提示给药顺序可能很重要。因此，对药物序列作用的研究可以通过优化给药来改善目前的临床效益。　　

　　我们进行了I期/Ib期药代动力学和药效学(PK/PD)研究，以前瞻性地评估PK/PD终末点与奥拉帕尼（奥拉帕利）和卡铂给药顺序的关系。本研究的主要目的是调查奥拉帕尼（奥拉帕利）的PK和PD在不同的时间表。PBMCs中铂-dna加合物被证明与晚期卵巢癌患者接受铂基治疗的生存率相关。因此，我们研究了大量的PBMC铂-dna加合物作为PD的主要目标。次要目标包括测量DNA损伤和PAR浓度，奥拉帕尼（奥拉帕利）片和卡铂在妇女癌症中的安全性和初步活性。奥拉帕尼（奥拉帕利）贵吗？详情请扫码咨询：