奥拉帕尼/奥拉帕利先于卡铂降低了卡铂的细胞毒性

2020-11-23 作者3: 康安途海外就医

  目的:  

  我们的临床前研究表明,PARP抑制剂奥拉帕尼(奥拉帕利)先于卡铂降低了卡铂的细胞毒性。我们评估了其序列特异性药代动力学和药效学(PK/PD)效应、安全性和活性。  

  患者和方法:  

  符合条件的患者为转移性或复发性女性癌。使用奥拉帕尼(奥拉帕利)片(100或200mgbid,第1-7天),与卡铂AUC4或5q21天,3+3剂量递增,最多8个周期,随后奥拉帕尼(奥拉帕利)维持300mgbid。患者被随机分配到第1周期的起始时间表:队列A(奥拉帕尼(奥拉帕利)1-7天,卡铂8天)或队列B(卡铂1天,奥拉帕尼(奥拉帕利)2-8天)。患者在第2周期接受了相反的方案。采集血液进行奥拉帕尼(奥拉帕利)PK、铂-dna加合物、彗星试验和PAR浓度检测。主要目的是检查奥拉帕尼(奥拉帕利)PK和铂-dna加合物的日程表依赖效应。  

  结果:  

  治疗77例(60例卵巢癌,14例乳腺癌,3例子宫癌)。剂量限制毒性为血小板减少和中性粒细胞减少,定义奥拉帕尼(奥拉帕利)200mgbid+卡铂AUC4为MTD。奥拉帕尼(奥拉帕利)的清除率在奥拉帕尼(奥拉帕利)前24小时给予卡铂可提高~50%。体外实验证明,卡铂暴露前增加了细胞内奥拉帕尼(奥拉帕利)摄取,从而增加了奥拉帕尼(奥拉帕利)清除率。铂-dna加合物的数量在给药顺序上没有差异。反应包括2个CR和31个PR(46%),BRCA突变携带者的RR比非突变携带者高(68%比19%)。  

  结论: 

  奥拉帕尼(奥拉帕利)片联合卡铂是一种安全有效的组合。卡铂暴露前会导致细胞内奥拉帕尼(奥拉帕利)积累减少生物可利用性奥拉帕尼(奥拉帕利),提示应在奥拉帕尼(奥拉帕利)之前使用卡铂。 

  PARP抑制剂(PARPi)已证明在女性癌症中的临床潜力。奥拉帕尼(奥拉帕利)是一种口服PARP1和PARP2抑制剂,是美国食品和药物管理局批准的第一个PARPi,允许用于生殖系BRCA突变相关卵巢癌在第四次或更大的复发。奥拉帕尼(奥拉帕利)胶囊获准单药连续剂量400mg,每日两次。奥拉帕尼(奥拉帕利),目前正在研究的片剂,400mg奥拉帕尼(奥拉帕利)胶囊的治疗范围为300mg,CMAX和AUC0-12的平均值更高,终半衰期几乎没有变化。奥拉帕尼(奥拉帕利)片配合卡铂的最佳应用尚不清楚。  

  有假设认为,PARP抑制应使肿瘤细胞对放射治疗或细胞毒性药物敏感,从而导致DNA损伤。临床前试验表明,PARPi与铂类药物联合使用时,其抗肿瘤活性增强。在顺铂耐药的卵巢癌细胞株中,PARPi增加了细胞毒性活性和凋亡。早期临床研究表明PARPi是一种化疗或放疗增敏剂。关于PARPi与化疗的最佳给药顺序的数据有限。我们发现在卡铂之前给药奥拉帕尼(奥拉帕利)可降低卡铂对卵巢癌和乳腺癌细胞系的细胞毒性,提示给药顺序可能很重要。因此,对药物序列作用的研究可以通过优化给药来改善目前的临床效益。  

  我们进行了I期/Ib期药代动力学和药效学(PK/PD)研究,以前瞻性地评估PK/PD终末点与奥拉帕尼(奥拉帕利)和卡铂给药顺序的关系。本研究的主要目的是调查奥拉帕尼(奥拉帕利)的PK和PD在不同的时间表。PBMCs中铂-dna加合物被证明与晚期卵巢癌患者接受铂基治疗的生存率相关。因此,我们研究了大量的PBMC铂-dna加合物作为PD的主要目标。次要目标包括测量DNA损伤和PAR浓度,奥拉帕尼(奥拉帕利)片和卡铂在妇女癌症中的安全性和初步活性。奥拉帕尼(奥拉帕利)贵吗?详情请扫码咨询:

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