研究多激酶抑制剂索拉非尼/多吉美

　　酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)近年来已经彻底改变了癌症治疗。虽然比常规化疗更具针对性，但TKIs表现出实质的心脏毒性，常表现为高血压或心力衰竭。在这里，我们评估了TKI索拉非尼（多吉美）对心肌细胞固有的心脏毒性作用，并研究了心肌细胞钙稳态的潜在改变。我们发现索拉非尼（多吉美）可逆地减少开发力量auxotonically人类心肌收缩(3μM:−25±4%，10μM:−29±7%，30μM:−43±12%，p<0.01)，降低峰值在孤立的心肌细胞胞质钙浓度(10μM:52±8.1%的基线，p<0.001)和胞质钙去除动力学放缓(RT50RT10，τ，p<0.05)。　　

　　在索拉非尼（多吉美）处理的细胞中，-肾上腺素能刺激引起的钙瞬态(CaT)振幅的增加减弱(2.7±0.3倍，对照组3.6±0.2倍，p<0.001)。肌浆网(SR)钙含量降低至67±4%(p<0.01)，SR钙再摄取减慢(p<0.05)。索拉非尼（多吉美）显著降低受磷蛋白丝氨酸16的磷酸化水平(PLN，p<0.05)，而PLN苏氨酸17和CaMKII(T286)的磷酸化水平没有改变。　　

　　我们的数据表明，索拉非尼（多吉美）通过降低S16PLN磷酸化，导致SR钙含量、CaT振幅降低和细胞内钙去除速度减慢，从而严重损害心脏收缩力。这些结果表明心肌细胞固有的心脏毒性与对脉管系统和慢性心脏重构的影响无关。　　

　　酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是小分子，阻断激酶参与肿瘤生长和血管生成。伊马替尼是第一个抑制ABL1激酶的药物，它改变了慢性髓系白血病(CML)的治疗。目前，有20多种小分子激酶抑制剂获得了FDA的批准。许多激酶抑制剂结合到有活性和/或无活性激酶的ATP口袋区6。由于该区域在许多激酶中是相似的，一种物质可能抑制多种激酶。　　

　　例如，多激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼（多吉美）分别能抑制50和15种以上的激酶7。这种多激酶靶向增强了抗增殖特性，但也可能增加副作用的风险。此外，激酶抑制剂可能影响其他信号分子，如酶或心脏线粒体功能，这也可能有助于心脏毒性作用。　　

　　阻断血管内皮生长因子(VEGF)信号转导的多激酶抑制剂似乎在心血管毒性方面特别成问题。它们通常会使血压升高(舒尼替尼b12升高22%，索拉非尼（多吉美）升高15%)，并增加血管事件的风险，如内皮损伤、血管痉挛或动脉血栓形成。如果存在先前存在的心脏疾病，如心肌肥厚或缺血，索拉非尼（多吉美）对多激酶抑制的副作用会放大。除了对血管功能和事件的负面影响，一些研究表明心肌功能受损和心力衰竭的发展在相当数量的病人中。有趣的是，重塑的心脏在经历肥厚、血管生成和细胞死亡时，与癌症共享许多信号通路，这可能解释了心脏毒性的高发。　　

　　在目前的研究中，我们研究了多激酶抑制剂索拉非尼（多吉美）(商品名Nexavar®)。索拉非尼（多吉美）是一种具有抗vegf活性的酪氨酸激酶抑制剂，于2005年首次被FDA批准。在其他激酶中，它抑制VEGF受体1-3酪氨酸激酶、血小板衍生生长因子(PDGF)家族受体和Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路。索拉非尼（多吉美）也可能抑制丝氨酸-苏氨酸激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶家族。　　

　　目前，索拉非尼（多吉美）被用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)、不能切除的肝细胞癌(HCC)和晚期分化型甲状腺癌(DTC)。通常，索拉非尼（多吉美）被持续用于治疗这些肿瘤，与其他TKIs一样，大量的心脏毒性作用已被描述:索拉非尼（多吉美）显著增加动脉血压，心脏缺血/梗死的发生率，充血性心力衰竭。然而，心脏毒性是否主要是继发性心肌损伤的血管效应、慢性治疗后重塑受损或直接心肌细胞毒性作用的结果尚不清楚。　　

　　在这里，我们的目的是研究索拉非尼（多吉美）在没有血管影响或慢性治疗诱导重塑的情况下对心肌收缩力的急性影响。我们在人体组织中发现了急性的、深刻的和可逆的负性肌力变化，并描述了心肌细胞内在钙处理的潜在变化。老挝的索拉非尼（多吉美）贵吗？详情请扫码咨询: