维奈托克/维奈妥拉的联合应用

　　维奈托克（维奈妥拉）是一种口服的高选择性的BCL-2抑制剂，其在BCL-2-依赖性恶性血液病，特别是在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）已经显示出活性。它被授予加速审批由美国食品和药物管理局（ FDA）批准用于CLL与2016年4月17p缺失和在2018年6月以后被批准用于CLL具有或不具有17p缺失，以下至少一个先前的疗法。AML细胞死亡的临床前研究证明了诱导BCL-2抑制在体外原发性AML样品中和体内异种移植模型中与以前的BH3模拟物相比，与HMA联合使用时具有协同抗白血病活性，对血小板的影响可忽略不计。

　　维奈托克的第一个II期临床试验是针对复发性/难治性AML或不适合强化化疗的AML的单一药物。32名患者接受维奈托克治疗，剂量为每日400 mg或800 mg，对于无反应的患者，剂量增加至1200 mg；这32名患者的中位年龄为71岁（19-84岁），并且94％的患者至少接受过一种治疗。IDH1 / 2和FLT3-ITD突变分别出现在38％和13％的肿瘤中。血液学恢复不完全（CRi）的CR / CR为19％，另有19％的患者显示部分骨髓反应。在治疗的第4周，大多数CR / CRi患者已达到该反应。对于先前有HMA暴露的患者，CR / CRi率为25％（6/24）。IDH1 / 2突变肿瘤患者的CR / CRi率更高，为33％。1,200 mg的较高剂量未产生其他反应。没有肿瘤溶解综合征的报道。

　　维奈托克单药耐受性好，但在复发/难治性AML中抗白血病活性有限，无白血病生存期和OS发生率分别为2.3个月和4.7个月。低反应率和短反应持续时间提示了进一步的研究方案，即在临床前研究中证明了维奈托克与其他药物联合治疗的协同作用。这些试验是在年龄较大的患者（65岁或以上）中进行的，这些患者以前未经治疗的AML不适合进行密集诱导化疗。

　　一项Ib / II期临床研究评估了新诊断为不适合强化治疗的AML老年人中维奈托克与LDAC的组合。共有82例患者接受阿糖胞苷20 mg / m2的治疗。每天一次，每天10天，每天600 mg的维奈托克，持续28天。在第一个周期中，维奈托克的给药量为5天。32％的患者具有不良的细胞遗传学风险，49％的患者患有继发性AML，60％的先前HMA接触者。该疗法具有良好的耐受性，常见的3级不良反应是血细胞减少和感染。仅报告了2例实验室3级肿瘤溶解综合征病例。通过流式细胞术，CR / CRi率为54％，响应的中位时间为1.4个周期，最小残留疾病（MRD）阴性率为32％（<10-3）。从头开始患者获得更高的缓解率AML，CR / CRi率为71％，反应持续时间（DOR）为11.6个月；继发性AML患者的相应结果分别为35％和8.1个月。NPM1或IDH1 / 2突变的患者显示出最大的应答，CR / CRi率分别为89％和72％，而TP53或FLT3突变的患者的CR / CRi率为30％和44％。总体而言，操作系统的中位数为10.1个月，估计一年的操作系统为27％

　　在一项多中心的Ib期研究中，在新诊断出的AML无法接受强化治疗的老年患者中，将维奈托克与HMA治疗，地西他滨或azacitidine结合进行了测试。三种维奈托克剂量分别为400 mg，800 mg和1200探索了mg，并且由于最佳的安全性和有效性，对400 mg和800 mg的队列进行了剂量扩展队列的进一步测试。总体上，有174例患者入组，中位年龄为74岁（范围65-86）。该队列中的突变包括TP53（占患者的25％），FLT3（占12％），IDH1 / 2（占24％）和NPM1（占16％）。25％的患者患有继发性AML，而49％的患者具有不良的细胞遗传学。在扩张阶段，患者被随机分配接受400 mg或800 mg的维奈托克联合地西他滨20 mg / m2或5天或阿扎胞苷75 mg / m2每28天7天。治疗耐受性良好，常见的副作用是恶心（58％），便秘（52％），中性粒细胞减少症（31％）和腹泻（47％），最常见的3-4级不良事件是感染（45％），肺炎（18％），真菌感染（8％）和败血症（10％）。但是，其30天早期死亡率很低（3％），并且没有报道肿瘤溶解综合征的病例。中位随访时间为15个月，总体CR / CRi率为68％，中位缓解时间为1.2个周期，流式细胞仪检测到的MRD阴性率为29％。维奈托克400 mg和800 mg组之间的反应率没有差异（p = 0.35）。总体而言，有21例患者接受了HSCT治疗，其中70％停止了治疗。

　　在所有亚组中均观察到了反应，肿瘤表达突变IDH1 / 2，NPM1或FLT3的患者的反应率更高，其CR / CRi率分别比具有肿瘤的患者高71％，91％和72％。 TP53突变（CR / CRi率47％）。对于IDH1 / 2或NPM1突变且未达到DOR的患者，反应持久。FLT3突变患者的DOR为11个月，而TP53突变患者的DOR为5.6个月。与野生型NPM1相比，多变量分析证实NPM1突变是预后良好的预测因子（p = .049）。在所有接受治疗的患者中，DAZ和OS的中位分别为13.1个月和17.5个月，而阿扎胞苷和维奈托克 400 mg亚组未达到DOR和OS。

　　综上所述，将维奈托克与低剂量阿糖胞苷或HMA联合使用的研究表明，与以前10-20％的CR / CRi率和中位OS相比，以前未经治疗的AML老年人具有较高的缓解率和持久的缓解率，且OS更长。 LDAC使用5-7个月，HMA使用6-10个月。微信扫描下方二维码了解更多：