威托克/维奈托克的抗肿瘤活性

　　预后不良的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者中BCL-2选择性BH3模仿性维奈托克（威托克）的临床成功凸显了靶向BCL-2调节的凋亡途径在以前无法治愈的淋巴恶性肿瘤中的潜力。通过选择性抑制BCL-2，维奈托克绕开剂量限制性，BCL-X大号介导的血小板减少症，其选择性较差的前身navitoclax具有增强的CLL功效。我们先前已经报道了许多高危儿童期急性淋巴细胞白血病（ALL）异种移植物对navitoclax的有效敏感性。鉴于维奈托克具有优异的耐受性，因此我们在此研究了其对儿童ALL的疗效。

　　我们表明，相比于CLL对广大移植瘤BCL-2单独，有效的抗白血病活动的明确需要依赖BCL-2和BCL-X两者同时抑制大号。我们确定BCL-X大号表达作为响应差的关键预测器维奈托克和展示两个BCL-2和BCL-X的并发抑制大号导致所有ALL异种移植物中的协同杀伤。一个显着的例外是混合血统白血病重排的婴儿ALL，其中维奈托克在很大程度上概括了navitoclax的活性，确定了该亚组的患者是儿童ALL中维奈托克临床试验的潜在候选人。相反，我们的发现为将navitoclax推进到其他亚组中的维奈托克之前的试验提供了明确的基础。

　　维奈托克仅在少数儿科ALL异种移植物中表现出体内功效

　　我们之前曾报道过，navitoclax（连续21天每天100 mg / kg / d）在儿科ALL中显示出广泛的体内疗效，在27位患者（87％）中诱导白血病进展延迟超过10天，在19位患者中引起客观反应（61％）。 31种异种移植物代表了一系列高危ALL亚型。为了确定是否可以通过选择性靶向BCL-2来重现这种功效，我们针对19例小儿ALL异种移植物（包括16例小儿ALL异种移植物）开始了维奈托克（100 mg / kg / d连续21天）的类似研究。其中有9名（56％）在navitoclax治疗后已达到客观缓解（3部分缓解[PR]，4完全缓解[CR]，2维持完全缓解[MCR]）。

　　维奈托克大大延迟了11/19（58％）异种移植物的测试进程，但只有6/19（32％）的白血病进展延迟> 10天（范围-2.6 [ALL-27；P= 1.0]至27.7 [ALL-17；P<.001]）。按ALL亚型分层时，MLLr-ALL的中位白血病生长延迟TC计算为8.2天（范围1.2–21.0），BCP-ALL的中位数白血病生长延迟时间计算为10.9天（范围0.9-27.7），JAK突变的ALL的范围为3.8天（范围） 1.3–10.7），T-ALL为-1.2天（-2.6-4.6范围）和ETP-ALL为1.9天（1.8-1.9范围）。值得注意的是，与维奈托克治疗相关的白血病进展延迟似乎与先前报道的Navitoclax对亚组（例如MLLr-ALL和BCP-ALL）的结果相当。相反，尽管该差异在统计学上不显着（P= .017；经多次比较校正，α= 0.05，n = 5），但有趋势表明在经Navaviclax治疗的T-ALL组中存在较好的进展延迟。

　　总之，这些结果表明，较高水平的促存活蛋白如BCL-X的大号和MCL-1不直接由维奈托克靶向破坏其抗白血病效力，而高BCL-2表达可以从维奈托克更可能识别所有患者益处治疗。但是，由于各个BCL-2家族蛋白的表达或所选蛋白的比例在各组之间存在很大的重叠，因此也很明显，它们的定量作为临床生物标记物不够可靠。

　　在这项研究中，我们证明了单独的BCL-2抑制不可能在CLL中证实的所有广泛活性的Venetoclax中概括。与我们在类似的异种移植物中获得的navitoclax的结果相比，维奈托克的体内活性显着降低，仅29％的异种移植物引起了客观反应（navitoclax则为61％）。此外，在静脉锁骨术后观察到的反应通常较不明显且不能持续。作为维奈托克和navitoclax具有可比性的效力对BCL-2，我们的数据表明，BCL-2和BCL-X的同时抑制大号可能是必要的疗效在广大的，与Bcl-X的关键作用是一致大号在早期淋巴个体发育，在相反BCL-2的成熟B细胞中的主要作用，从该CLL被认为起源。

　　事实上，我们已经确定BCL-X大号表达，同时在蛋白质和mRNA水平，如在体内维奈托克响应差的预测，并着手显示通过体外研究详述该BCL-2和BCL-X的同时靶向L比任何一种蛋白质的选择性靶向都更有效，并且可以诱导广泛杀伤多种ALL异种移植物，包括T-ALL和ETP-ALL，它们先前分别被鉴定为BCL-XL-或BCL-2依赖性。然而，在所有ALL异种移植物中，维奈托克的疗效有限并不排除在ALL作为化学增敏剂方面具有更广泛的潜在作用，类似于其在AML中的新兴作用，在AML中已观察到与次甲基化剂联合使用具有更大的功效。微信扫描下方二维码了解更多：