在肝细胞癌中介导索拉非尼/索拉菲尼后耐药

　　索拉非尼（索拉菲尼）是过去十年中唯一被批准用于晚期肝细胞癌（HCC）的一线系统治疗。肿瘤对索拉非尼的耐药性一直是提高HCC患者生存率的主要障碍。我们将THP-1细胞极化至M1和M2巨噬细胞，进行了各种体外测定，并开发了索拉非尼耐药的异种移植模型以研究肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的作用分泌的分子对HCC的靶向治疗有抵抗力。

　　我们证明了M2，而不是M1，巨噬细胞不仅促进肝癌细胞的增殖，集落形成和迁移，而且通过分泌肝细胞生长因子（HGF）维持肿瘤生长和转移，从而显着赋予肿瘤对索拉非尼的抗性。 HGF激活肿瘤细胞中的HGF/c-Met，途径。在体内，与肿瘤相关的M2巨噬细胞在索拉非尼耐药性肿瘤中的积累要多于索拉非尼敏感性肿瘤，并产生丰富的HGF。 HGF趋于吸引更多从周围区域迁移的巨噬细胞，调节M2巨噬细胞的分布，并以前馈方式增加肝癌对索拉非尼的耐药性。我们的研究结果为索拉非尼在肝癌中的耐药机制提供了新的见识，并为将索拉非尼与有效的HGF抑制剂（如卡博替尼）组合以改善一线全身治疗功效提供了新的研究依据。

　　肝细胞癌（HCC）是全球第六大最常被诊断出的癌症，并且是癌症相关死亡的第四大主要原因，其特征是进展迅速，术后复发率高和转移率高。目前，肝癌患者的标准化治疗包括手术切除，肝移植，经导管动脉化疗栓塞，局部射频消融，以及在索拉非尼治疗进展后的一线3-5中应用索拉非尼或乐伐替尼和二线治疗中的瑞戈非尼进行全身靶向治疗。通过外科手术切除，肝移植或局部消融可以治愈HCC分期或局部HCC，只有在全身应用索拉非尼联合瑞格非尼或Nivolumab治疗才能改善患者生存率的情况下，才有80％的HCC患者被诊断为疾病晚期。

　　索拉非尼是一种小分子抑制剂，最多可抑制40种激酶，可有效抑制促血管生成受体酪氨酸激酶，包括VEGFR-1/2/3，PDGFR-β和FGFR1，以及与肿瘤发生有关的其他激酶 。临床前研究表明索拉非尼有效抑制了各种癌症类型的肿瘤生长。SHARP III期临床试验表明索拉非尼在很大程度上将晚期肝癌患者的中位生存期从7.9个月增加到10.7个月。

　　索拉非尼的有益作用在另一项独立的索拉非尼-AP III期临床试验中得到了证实，该研究显示中位生存期从4.2个月延长至6.5个月。3自2007年以来，索拉非尼已成为治疗晚期HCC的护理标准。但是，由于结节内和结节间的肿瘤异质性和肿瘤进化中的异质性，12对索拉非尼的反应率非常低，有效期短在临床试验中提示内在的原发性和获得性继发性耐药。实际上，自那时以来，对索拉非尼的肿瘤耐药性已成为全身疗法抗HCC有效性的主要障碍。因此，通过开发新的治疗方法或合理的药物组合，了解耐药机制和鉴定分子标记物以对患者进行索拉非尼治疗进行分层将提高临床获益。

　　集体证据表明，大多数有关肝癌索拉非尼耐药性的研究都集中在肿瘤细胞上。肝癌对索拉非尼的耐药性涉及多种机制，包括肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT），癌症干细胞（CSC）或肿瘤启动细胞等多种生长因子途径的激活18和PI3K / AKT途径，c-Jun激活，缺氧，癌细胞代谢，和自噬，等。然而，越来越多的证据也揭示了基质细胞在肿瘤微环境（TME）中的重要性。 HCC进展和通过与肿瘤细胞的串扰对索拉非尼的反应。这些可能包括与肿瘤相关的内皮，与肿瘤相关的中性粒细胞，与癌症相关的成纤维细胞，肿瘤浸润的淋巴细胞，例如NK细胞30和髓样细胞， 和与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）。我们对肝癌的发生及其潜在的翻译产生兴趣，以开发新型靶向疗法或治疗效果和患者预后的预测指标。现在索拉非尼的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。