乐伐替尼/乐卫玛的协同抗肿瘤作用

　　血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂被批准用于治疗多种肿瘤。但是，一些肿瘤对VEGFR抑制剂表现出内在抗性，而某些患者对这些抑制剂产生后天抗性。因此，迫切需要克服VEGFR抑制剂抗性的策略。最近的报告表明，通过其同源受体Met激活肝细胞生长因子（HGF）途径有助于VEGFR抑制剂耐药。在这里，我们探讨了HGF / Met信号通路及其抑制剂对VEGFR抑制剂乐伐替尼（乐卫玛）的抗药性。

　　在体外实验中，与单独使用任一因子刺激相比，添加VEGF和HGF可增强HUVEC的细胞生长和管形成。乐伐替尼可以有效抑制单独由VEGF诱导的HUVEC的生长，但由VEGF加HGF诱导的细胞表现出乐伐替尼耐药性。当Met抑制剂golvatinib与乐伐替尼一起加入时，这种HGF诱导的抗性被抵消。来自产生大量HGF的肿瘤细胞的条件培养基还赋予了乐伐替尼抑制作用的抗性。

　　在基于各种具有高HGF表达的肿瘤细胞系的异种移植模型中，单独使用乐伐替尼的治疗显示出较弱的抗肿瘤作用，但是使用乐伐替尼加上golvatinib的治疗则显示出协同的抗肿瘤作用，同时肿瘤血管密度降低。这些结果表明，来自肿瘤细胞的HGF赋予了针对VEGFR抑制剂的肿瘤内皮细胞抗性，并且使用VEGFR抑制剂与Met抑制剂的联合疗法可能有效地克服了对VEGFR抑制剂的抗性。

　　肝细胞生长因子是一种90 kDa的分泌蛋白，可通过其唯一的受体Met受体酪氨酸激酶通过各种途径（例如Ras / Mek / Erk，PI3K / Akt和Stat3）激活细胞内信号转导，以增强血管生成和能力细胞增殖，存活和迁移。肝细胞生长因子（HGF）通路有助于癌症的恶性转化，是分子靶向疗法的重点。虽然HGF在肿瘤中主要由成纤维细胞和其他肿瘤间质细胞产生的，它也由癌细胞自身表达。HGF的过表达在多种肿瘤类型中发生，并且对于某些肿瘤类型是不良的预后因素。Met在上皮细胞以及内皮细胞，神经细胞，造血细胞和周细胞中表达。像HGF的过度表达一样，Met的过度表达与许多癌症类型的预后不良有关。

　　此外，HGF / Met信号传导途径还涉及对各种类型癌症的分子靶向药物的耐药性，包括对表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌的表皮生长因子受体抑制剂，对间变性的间变性淋巴瘤激酶抑制剂淋巴瘤激酶融合阳性非小细胞肺癌，以及BRAF抑制剂对BRAFV600E突变阳性的黑色素瘤。在VEGFR抑制剂索拉非尼用于肝细胞癌的临床试验中，血清HGF水平高的患者相对于血清HGF水平低的患者，无进展生存期明显缩短。此外，在转移性大肠癌治疗期间，在使用另一种VEGFR抑制剂贝伐单抗治疗的肿瘤再次肿大之前，HGF水平升高，表明HGF途径与对VEGFR抑制剂的耐药性相关。

　　乐伐替尼是一种低分子量，可口服获得的VEGFR抑制剂，目前正在进行临床试验以用于治疗多种类型的癌症。

　　在这项研究中，我们表明HGF与VEGF协同作用以增强体外血管生成的进程，并且该过程对乐伐替尼（一种有效的VEGFRs抑制剂）的治疗具有抗性。我们显示，联合使用乐伐替尼和golvatinib（一种HGF受体抑制剂Met）可以从HGF途径诱导的乐伐替尼抗药性中拯救HUVEC和异种移植肿瘤。

　　肝细胞生长因子是在肿瘤微环境下（例如与癌症相关的成纤维细胞）由多种非肿瘤细胞类型产生的，并参与癌症的进展；但是某些类型的肿瘤细胞也分泌HGF，并以自分泌和旁分泌方式促进肿瘤细胞的血管生成，迁移，侵袭和转移。28黑色素瘤细胞系SEKI分泌高水平的VEGF和HGF，我们发现培养的SEKI细胞的条件培养基可显着增强体外HUVEC的增殖。VEGFR抑制剂乐伐替尼或HGF途径抑制剂（例如golvatinib或抗HGF抗体）不会抑制这种增强。然而，与乐伐替尼和HGF途径抑制剂的联合治疗显示出对SEKI条件培养基驱动的HUVEC增殖的显着抗增殖活性，表明SEKI细胞分泌的VEGF和HGF协同促进了HUVEC的增殖。微信扫描下方二维码了解更多：