艾曲波帕/瑞弗兰不会导致慢性ITP患者的血小板活化或高反应性

　　尽管血小板计数很低，但ITP患者往往很少有出血症状，一般认为ITP患者的大、年轻血小板比正常血小板功能好。使用TPO-R激动剂刺激血小板生成是一种新的治疗ITP；所有其他疗法的主要目的是改善免疫介导的加速血小板破坏。两种TPO-R激动剂，romiplostim和艾曲波帕，现在在美国和至少50个其他国家被批准用于慢性ITP，可以有效地增加血小板计数和减少大约60%-90%患者的出血症状。

　　

　　针对存在的TPO-R血小板表面，重要的是定义可能TPO-R受体激动剂对血小板功能的影响在ITP患者因为潜在的安全问题由于以外的任何额外的血小板活化，可能已经出现在患者ITP.7-9具体来说，慢性ITP患者的血栓栓塞事件的发生率被认为比不使用TPO-R激动剂治疗的普通人群要高。　　

　　因此，在本研究中，我们检测了明显血小板减少的ITP患者在接受艾曲波帕治疗1周和4周前后循环血小板的体内活化状态(不添加激动剂)和血小板对激动剂刺激的体外反应。选择这些时间点来评估给药艾曲波帕对已经在循环中的血小板的影响，以及艾曲波帕治疗产生的血小板。将这些参数与健康对照组进行比较，并进行对照实验，探讨血小板计数本身(即不依赖于艾曲波帕治疗)对血小板功能的影响。　　

　　反映了血小板生成的增加。艾曲波帕治疗导致血小板计数增加，血小板的大小，和AIPF，但是没有显著改变IPF%。较高的预处理低血小板计数和IPF%回应艾曲波帕治疗的患者中表明，更高的先前存在的免疫血小板间隙率可能与失败有关应对艾曲波帕治疗。　　

　　在使用艾曲波帕治疗前，ITP患者循环血小板中p-选择素、GPIb和活化的GPIIb/IIIa(不添加激动剂)的表达高于对照组，提示血小板活化水平和血小板表面GPIb水平的升高有助于在血小板计数较低的情况下维持血管完整性。尽管对ADP的反应没有差异，但ITP患者对TRAP刺激的活化GPIIb/IIIa和p-选择素在血小板表面的表达低于对照组。因此，尽管循环血小板的活化状态更高，血小板更年轻、更大，与对照组相比，严重血小板减少性ITP患者在凝血酶刺激下进一步激活这些血小板的能力似乎受损。

　　由于艾曲波帕恢复了对TRAP刺激的正常反应性，并没有导致对ADP的异常反应性，因此没有证据表明艾曲波帕治疗后血小板高反应性。的确，进步降低血小板表面P-selectin的表达和激活GPIIb/iiiaADP刺激在7和艾曲波帕治疗开始后的28天。虽然增加了血小板反应性陷阱中可观察到刺激艾曲波帕治疗后患者血小板计数增加，这并不是一个级别的无法控制的对象。此外，调整血小板计数的全血实验表明，这种增加与血小板计数的增加相一致，而不是与血小板反应性的增加相一致。TRAP是一种强的血小板脱颗粒剂，诱导内源性ADP和血清素从致密颗粒中释放，导致血小板进一步激活。随着血小板计数的增加，更多的内源性ADP和血清素可用于进一步刺激血小板。与TRAP不同，血小板对ADP的反应不受血小板计数的影响，这可能是因为ADP对血小板的脱颗粒作用比TRAP弱得多，因此ADP和血清素的内源性分泌要少得多。　　

　　因此，在艾曲波帕治疗后，血小板表面激活的GPIIb/IIIa和p-选择素对TRAP刺激的边际增加可能与艾曲波帕诱导的血小板计数增加有关。支持这些体外数据的是，血小板p-选择素和活化的GPIIb/IIIa在接受艾曲波帕治疗后血小板计数没有增加的患者中没有被观察到。　　

　　血小板活化时，血小板表面p-选择素和活化的GPIIb/IIIa增加，而血小板活化时，血小板表面GPIb表达减少，这是由于蛋白水解和内化的结果。在艾曲波帕治疗前，ITP患者对ADP和TRAP的反应血小板表面GPIb的表达明显高于对照组，这可能反映了ITP患者血小板体积更大，因此表面积更大。经艾曲波帕处理后，循环血小板上GPIb的表达未见降低。因此，没有证据表明，不管患者对艾曲波帕有反应还是无反应，艾曲波帕都会导致ITP患者血小板活化。　　

　　本研究是第一次对接受TPO-R激动剂的血小板减数性ITP患者的血小板活化和反应性进行详细检查。在血小板计数正常的健康个体中进行的1期研究表明，在接受艾曲波帕治疗后，ADP刺激下活化的GPIIb/IIIa血小板表面表达或血小板聚集没有变化。在一项使用从健康志愿者中分离出的血小板的研究中，体外添加的艾曲波帕对ADP和胶原蛋白对血小板聚集和血清颗粒释放没有影响，而在治疗后血小板反应性增强是重组TPO.33报告2病人连续艾曲波帕治疗12周和1例治疗间歇性地发现陷阱刺激响应性降低预处理在ITP患者似乎“正常化”艾曲波帕（瑞弗兰）治疗后，34岁的按照我们的发现在这项研究中患者1927艾曲波帕疗程。　　

　　总之，尽管血小板减少的ITP患者的血小板活化水平高于对照组，但不管患者对艾曲波帕是否有反应，艾曲波帕不会导致慢性ITP患者的血小板活化或高反应性。与我们的发现一致的是，与安慰剂对照相比，在慢性ITP中使用TPO-R激动剂的临床试验中血栓栓塞事件没有明显增加。艾曲波帕在哪些药厂可以买得到？详情请扫码咨询：