奥希替尼AZD9291在EGFRt790m突变的非小细胞肺癌中明显成功

　　EGFRT790M突变是第一代和第二代EGFRTKIs获得性耐药的主要原因，也是EGFR突变的晚期NSCLCs治疗中的一个重大障碍。奥希替尼(AZD9291)已经在I期和II期研究中证明了其有效性和安全性，并成为第一个被批准用于治疗EGFRT790突变的非小细胞肺癌的EGFR抑制剂。对于EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线EGFR抑制剂的进展通常被作为二线治疗提供铂双重化疗。　　

　　铂双极化疗产生约30%的温和ORR，明显低于奥希替尼(AZD9291)I期和II期研究报道的51-71%ORR。对于T790M获得性耐药的患者，奥希替尼(AZD9291)作为二线治疗是否真的优于标准铂双let化疗，目前正在AURA3III期研究中进行评估。然而，考虑到奥希替尼(AZD9291)的总体良好的副作用和有希望的I期和II期疗效数据，大多数肿瘤学提供者，包括作者，可能会青睐奥希替尼(AZD9291)并将化疗保留为三线治疗。　　

　　EGFRt790m阳性的非小细胞肺癌的另一种治疗方案是使用阿法替尼联合西妥昔单抗[52]双重EGFR抑制，该方案存在严重的皮肤不良事件，ORR仅为29%。后一种策略可能不再用于EGFRT790M介导的获得性EGFRTKIs耐药环境。图2说明了一种治疗egfr突变晚期NSCLC的可能算法。　　

　　奥希替尼(AZD9291)的其他适应症也在III期FLAURA试验中被探索，该试验比较奥希替尼(AZD9291)与吉非替尼或erlotinib作为转移性egfr突变的NSCLC的一线治疗，以及III期ADAURA试验，比较奥希替尼(AZD9291)与安慰剂作为egfr突变的NSCLC切除术后的辅助治疗。这些研究有可能显著扩大奥希替尼(AZD9291)在EGFR突变的NSCLC治疗中的作用。具体来说，FLAURA试验有可能将奥希替尼(AZD9291)作为治疗EGFR突变的晚期NSCLC的一线药物，特别是在有EGFR激活突变[29]的初治肿瘤中已经发现了具有EGFR-t790m的已有克隆。

　　在对一线EGFRTKIs耐药时对肿瘤进行重新活检并改用奥希替尼(AZD9291)的成本效益尚不清楚。然而，多个成本效益研究在美国和亚洲国家表明，前期非小细胞肺癌的分子检测和治疗的策略与第一代EGFRTKIs通常比使用非目标更有利的化疗，和一个类似的优势与靶向治疗可能扩展到奥希替尼(AZD9291)。　　

　　尽管奥希替尼(AZD9291)在EGFRt790m突变的非小细胞肺癌中明显成功，但疾病始终进展，初步PFS约为10个月。正如EGFRT790M获得性耐药是在对第一代和第二代EGFRTKIs产生初始反应后产生的，在使用奥希替尼(AZD9291)和其他第三代EGFRTKIs的患者中，肿瘤异质性和适应性驱动了额外的耐药机制。奥希替尼(AZD9291)治疗的EGFRT790突变患者获得性耐药的最常见机制似乎是在第三代EGFRTKIs共价结合位点20外显子上获得了另一个突变-C797S。　　

　　在AURA研究中，15名获得性耐药患者接受了奥希替尼(AZD9291)治疗，他们的无细胞血浆DNA分析发现6人(40%)具有EGFRC797突变，该突变阻止了所有第三代EGFRTKIs的结合。可能还涉及其他绕过EGFR信号通路的耐药机制，包括MET扩增、ERBB2扩增、MAPK1扩增、NRAS突变或扩增，以及神经内分泌向小细胞肺癌的转化。　　

　　在可预见的不久的将来，奥希替尼(AZD9291)有望成为EGFR介导的第一代和第二代EGFRTKIs耐药的突变的晚期NSCLCs的循证姑息性单一疗法。同一个类中的所有其他药物的第三代EGFRTKIs要么是准备有困难在监管部门的批准(如上情况详细rociletinib由于低奥尔和重大不良事件)还是远远落后于临床发展计划(bi-1482694/HM61713一样，只有收到美国FDA突破治疗指定评论》2015年12月)。　　

　　尽管我们预计，与奥希替尼(AZD9291)相同的bib-1482694/HM61713或ASP8273都可能在未来几年内获得监管部门的批准，但奥希替尼(AZD9291)很可能已经巩固了其作为EGFRT790M耐药的首选EGFRTKI的地位。与当前循证标准(吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼)相比，奥希替尼(AZD9291)用于TKI-naiveEGFR突变的NSCLCs一线治疗的临床开发将更加复杂，需要进行更大规模的III期临床试验。　　

　　奥希替尼(AZD9291)未来学术研究的重点将在于防止对单一疗法的获得性耐药，以及尝试将奥希替尼(AZD9291)与其他抗癌疗法联合使用。最后，Ib期临床试验TATTON(NCT02143466)开始评估奥希替尼(AZD9291)与durvalumab(免疫检查点抑制剂)、savolitinib(MET抑制剂)或selumetinib(MEK抑制剂)中的任何一种联合用药。详情请扫码咨询：