ROS1/NTRK抑制剂克服了耐克唑替尼的突变

　　大约1-2％的NSCLC患者和其他几种癌症中观察到ROS1基因重排。克唑替尼（赛可瑞）是一种ALK/ROS1/MET抑制剂，对ROS1重排的肺癌非常有效，并用于临床。然而，克唑替尼耐药性是一个新兴的问题，在克唑替尼难治性患者中已鉴定出几种耐药机制，例如次级激酶结构域突变。在这里，我们在ROS1或NTRK重排的癌症的临床前模型中表征了一种新型的选择性ROS1/NTRK抑制剂DS-6051b。 DS-6051b在体内和体外均对野生型和G2032R突变型ROS1重排的癌症或NTRK重排的癌症均具有显着的生长抑制作用。在这里，我们报道了DS-6051b在临床前模型中可有效治疗ROS1或NTRK重排的癌症，包括具有次级激酶结构域突变下一代ROS1抑制剂。

　　在非小细胞肺癌中，已经发现几种异常激活酪氨酸激酶的遗传改变是致癌驱动因子，并且已经开发了许多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）来靶向这些驱动癌基因产物。在驱动癌基因中，在0.1–5％的NSCLC患者中分别观察到了间变性淋巴瘤激酶（ALK），ROS原癌基因1，转染期间和神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）的染色体重排。在约1-2％的NSCLC患者以及胆管癌，成胶质细胞瘤，卵巢癌，胃癌和结肠直肠癌中观察到ROS1基因重排。 ROS1致癌融合蛋白可被ALK / ROS1 / MET TKI 克唑替尼靶向，已被批准用于治疗转移性ROS1重排的NSCLC。在一项1/2期临床试验中，对克唑替尼的总缓解率为72％，中位无进展生存期达到19.2个月。

　　在大多数ROS1重排的NSCLC病例中，克唑替尼诱导明显的肿瘤缩小。但是，大多数患者将在几年的治疗中对克唑替尼产生抗药性。从对克唑替尼难治的ROS1重排的NSCLC癌症患者样品的分子分析中，已经确定了ROS1酪氨酸激酶结构域中的几个继发突变。ROS1G2032R突变类似于在耐克唑替尼，赛立替尼和爱乐替尼的ALK重排肺癌中鉴定出的ALK G1202R突变。 ROS1 G2032R也类似于在耐恩替替尼的NTRK1重排癌中鉴定的NTRK1中的G595R突变。

　　我们先前曾报道过，ALKG1202R突变赋予对所检查的第一代和第二代ALK抑制剂高水平的抵抗力，但对第三代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼敏感。据报道洛拉替尼抑制ROS1 G2032R，但与ALK G1202R15相比，ROS1 G2032R的半数最大抑制浓度（IC50）高得多。我们先前发现卡博替尼是一种临床批准的甲状腺和肾脏癌多激酶抑制剂，在体外对ROS1 G2032R具有活性，但尚未在体内或临床中进行评估。由于ROS1 G2032R是ROS1重排的NSCLC11中对克唑替尼耐药的最常见机制，因此确定克服的治疗策略至关重要。

　　它编码受体酪氨酸激酶，并以依赖配体的方式在神经系统中起重要作用。但是，在癌症中，通常将NTRK视为融合癌基因，例如TPM3-NTRK1，它诱导NTRK1酪氨酸激酶的组成性活化，从而导致癌症进展。由于NTRK融合阳性癌症的生长取决于TRK酪氨酸激酶的活性，因此TRK酪氨酸激酶抑制剂可显着抑制肿瘤的生长。的确，几种TRK抑制剂（例如恩佐替尼或劳拉替尼）已在NTRK重排的各种癌症中的癌症中表现出显着的反应。

　　在这里，我们开发和表征新型的ROS1/NTRK抑制剂DS-6051b，它是一种有效且选择性的ROS1和TRK家族抑制剂，能够抑制ROS1 G2032R和其他耐克唑替尼的ROS1突变体。我们使用多种临床前模型研究DS-6051b的临床前抗肿瘤活性，包括：Ba / F3和其他表达NTRK1融合或CD74-ROS1融合蛋白的细胞系，带有或不带有耐药突变，ROS1-重新排列了癌症患者衍生的细胞系，以及体内模型。为了获得有效的选择性ROS1抑制剂，对ROS1激酶进行了高通量抑制剂筛选，并鉴定了几种命中化合物。现在克唑替尼在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。