奥希替尼/泰瑞沙用于在EGFRTKIs上进展的阳性非小细胞肺癌患者

　　奥希替尼(monoanilinopyrimidineAZD9291)是一种不可逆TKI，针对t790m耐药突变以及EGFR酪氨酸激酶的敏化形式，选择性地超过WT形式的受体。奥希替尼与atp结合位点的半胱氨酸797残基共价结合，经胰凝乳蛋白酶消化的质谱分析证实。

　　奥希替尼的临床前资料　　

　　EGFR重组酶实验表明，AZD9291对L858R/T790M的拮抗能力是WTEGFR的200倍。AZD9291代谢产物主要有AZ5104和AZ7550两种产物。在小鼠模型中进行的生化分析表明，AZ7550与亲本分子相似，而AZ5104对突变型EGFR和WTEGFR均有更强的效力。28AZD9291在突变型EGFR异种移植瘤模型中，在2.5mg/kg/day剂量14天后，AZD9291可导致肿瘤收缩和消退。28AZD9291在两个肺腺癌的小鼠肿瘤模型(EGFRL858R和EGFRL858R/T790M)中显示活性，相比之下，afatinib仅对EGFRL858R有活性，而对照则在两种类型中均无活性。　

　

　　在I/II期试验中使用奥希替尼　　

　　I期和II期先兆试验在EGFRtki33进展的晚期肺癌患者中测试了奥希替尼作为二线药物。剂量递增组包括31名患者，剂量从每天20毫克到240毫克，并且没有剂量限制毒性。另外222名患者被纳入扩充组。在这项试验中，31%是男性。亚洲和高加索患者分别为60%和27%。在这项试验中，70%的人口是女性，63%是亚洲人，76%是不吸烟者。一线EGFRTKI非小细胞肺癌进展后，奥希替尼作为二线用药。　　

　　客观缓解率(部分缓解[PR]和完全缓解[CR])为51%-71%。疾病稳定和疾病控制(包括CR、PR或稳定疾病)分别为33%和84%。EGFRT790M阳性组疾病控制率为92%-95%，PFS为8.6-9.6个月，阴性EGFRT790M患者PFS为2.8个月，有效率为21%。亚洲和非亚洲患者的反应率相似。　　

　　在32%的患者中观察到III级或更高的副作用。胃肠道症状是最常见的副作用(腹泻47%，恶心22%，食欲下降21%)，其次是皮肤副作用(皮疹40%，皮肤干燥，瘙痒)。因副作用而减量和停药的分别为7%和6%。在2%的患者中观察到肺炎样疾病；停药后，除一人外，其余均痊愈。2.7%的患者报告发生致命事件，其中(肺炎)报告可能与药物有关。高血糖和QT延长分别为2%和4%，但它们没有导致剂量减少。　　

　　FDA批准奥希替尼　　

　　2015年11月13日，FDA批准奥希替尼用于在其他EGFRTKIs上进展的(T790M)阳性非小细胞肺癌患者。欧盟委员会的批准是在2016年2月2日。根据FDA的批准，在开始使用奥希替尼治疗前，应确认EGFRT790M突变的存在。推荐剂量为80毫克，每日随食或不随食口服。奥希替尼漏服剂量不应补服。奥希替尼有两种剂量，包括40毫克和80毫克片剂。剂量选择以药代动力学分析为基础，这些分析表明，80毫克剂量确保暴露水平高于20毫克或40毫克剂量观察到的暴露水平，这也在先兆期研究中显示出临床活性。与160毫克和240毫克相比，80毫克的剂量提供了实质性的临床疗效，并且与较少的剂量减少、皮肤疾病、指甲效应和腹泻的发生率更低相关，而160毫克和240毫克似乎不太可能提供额外的疗效。　

　　使用奥希替尼治疗egfr阳性的NSCLC22　　

　　2015年11月6日，基于对先兆和AURA2数据的回顾，NCCN专家小组一致认为，对于以下适应症，奥希替尼被列为2A类推荐:症状性进展伴孤立性全身转移；症状性进展和多发性全身转移；后续治疗进展情况；无症状和有症状的进展，以及脑转移。　　

　　正在进行的使用奥希替尼的试验　　

　　根据II期试验结果，正在进行多项试验对奥希替尼进行评估。在一期扩大队列试验中，奥希替尼被评估为局部晚期或转移性EGFRmNSCLC患者的一线治疗。37项结果以抽象形式发表在《胸肿瘤杂志》上。每天的总剂量为80毫克和160毫克。60例患者中有5例EGFRt7.9亿阳性。ORR为77%(80毫克剂量为67%，160毫克剂量为87%)。总PFS为19.3个月。　　

　　10%和47%的患者需要分别减少80毫克和160毫克的剂量。与80毫克相比，160毫克的副作用更明显。最常见的不良事件是腹泻、口炎和甲沟炎。另一项正在进行的III期试验比较了在EGFRmnsclb中使用或不使用奥希替尼的吉非替尼或埃罗替尼。27个EGFRm/T790M转基因对AZD9291耐药的模型在加入MEK抑制剂selumetinib后表现出了反应。因此，该组合也正在进行临床试验。更多的组合正在研究中，如AZD9291与EGFR抗体，如necitumumab，navitoclax，抑制Bcl-2，或AZD6094，MET抑制剂。　　

　　奥希替尼在egfr阳性NSCLC伴中枢神经系统转移中的应用　　

　　尽管第三代EGFRTKIs靶向T790M突变体EGFR，但rociletinib和奥希替尼的作用机制可能不同。Sequistetal39报道了一系列9例患者，他们在TIGER-XI/II期试验中先使用rociletinib，然后在先兆I/II期试验中开始使用奥希替尼。其中7人对奥希替尼有反应:3例PR患者和4例病情稳定患者。有趣的是，三名使用奥希替尼发生中枢神经系统转移的患者对奥莫替尼有反应。这些中枢神经系统损伤均未接受放疗。另外两例报告显示奥希替尼在使用厄洛替尼或吉非替尼后出现中枢神经系统转移反应。另外40例报告显示奥希替尼改善了EGFRt790m阳性伴有脑转移的肺腺癌放疗难治的脑损害。　　

　　在本研究中，egfr阳性的小细胞肺癌患者伴轻tomeningeal(LM)病在奥希替尼治疗后MRI信号强度有改善。共有21例患者接受每日一次160毫克奥希替尼的治疗。其中7例在影像学上有客观改善:5例患者症状改善，2例患者从肿瘤细胞中清除脑脊液。这些患者均未接受放疗或鞘内化疗。临床前证据表明奥希替尼比其他tkisb更有效地穿过血脑屏障。老挝有奥希替尼吗？详情请扫码咨询：