克唑替尼/赛可瑞在炎性肌成纤维细胞瘤中的应用

　　涉及ALK基因的融合蛋白是小儿间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和炎性肌成纤维细胞瘤（IMT）的主要遗传病灶。我们评估了ALK抑制剂克唑替尼（赛可瑞）在诊断时无已知治疗方法或复发/复发疾病的患者中的活性。在本研究中，有26例复发/难治性ALK阳性ALCL患者和14例转移性或不能手术的ALK- IMT阳性每天口服两次克唑替尼。研究目标是疗效和安全性的测量。相关研究评估了ALCL患者NPM-ALK融合转录本的连续检测。

　　以165（ALCL165）和280mg/m2的剂量治疗的ALCL患者的总缓解率分别为83％和90％。 IMT患者（以100、165和280mg/m2 /剂量治疗）的总缓解率为86％。在83％的ALCL165、80％的ALCL280和36％（五分之十四）的IMT患者中观察到完全缓解。部分响应率分别为0％，10％和50％。中位治疗时间分别为2.79年，0.4年和1.63年，其中12例患者停止了方案治疗以继续进行移植。最常见的药物相关不良事件是ALCL165和ALCL280组的中性粒细胞计数分别下降了33％和70％，IMT患者中的中性粒细胞计数下降了43％。大多数ALCL患者在治疗期间NPM-ALK的水平下降。

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种酪氨酸激酶受体，已知可被激酶域内的染色体易位，扩增或点突变致癌。ALK首先被描述为遗传重排的一部分，导致高ALK激酶的癌蛋白变性大细胞非霍奇金淋巴瘤（ALCL）的子集具有活性，这种恶性肿瘤主要发生于儿童。2随后，在近一半的炎性肌成纤维细胞瘤（IMT）中发现了涉及ALK基因的易位，间充质恶性肿瘤也往往主要发生在儿童和青少年中。

　　IMT经常出现在肺或腹腔中，并且对常规的化学疗法和放射疗法有抵抗力。完全手术切除是唯一已知的治疗方法。尽管先前的数据显示这些肿瘤中约有50％带有ALK基因易位，但最近的数据表明在其他IMT亚组中ALK融合了非规范的断点，这提示大多数此类罕见肿瘤均依赖ALK信号传导。非小细胞肺癌患者亚群中ALK融合的发现推动了克唑替尼的早期临床研究，这是ALK-ROS1-MET小分子抑制剂，强大的客观反应促使美国食品和药物管理局（FDA）加快了对这种一流的ALK抑制剂。从那时起，几种ALK抑制剂一直在临床开发中，以克服获得性耐药所不可避免的挑战。

　　我们先前报道了克唑替尼在复发难治性癌症儿童中进行的I期剂量递增试验的结果，表明该药物对280mg/m2的推荐II期剂量（RP2D）耐受性良好，几乎是该剂量的两倍。 此外，在剂量递增/发现阶段完成时，存在ALK驱动的儿童恶性肿瘤ALCL和神经母细胞瘤的II期扩展队列，而其他ALK驱动的恶性肿瘤（包括IMT）存在单独的队列。该报告描述了在试验过程中纳入的ALCL队列和IMT患者的结果。

　　西蒙的两阶段设计用于评估克唑替尼单药治疗复发性ALCL患者的活性。在I期试验中没有可用的招募开放机会的情况下，复发性ALCL或不可切除IMT的患者可以以低于积极加入I期试验的一个剂量水平或如果尚未发生剂量递增的初始剂量入组。 II期ALCL患者可继续招募IMT患者。纳入I期试验并以与最大耐受剂量或RP2D等效的剂量进行治疗的ALCL患者纳入II期分析。次要目标包括探索ALCL患者使用逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）最小残留病与对克唑替尼的临床反应之间的关系。该试验获得机构审查委员会的批准，所有患者或其父母法定监护人均签署了知情同意书；复发性ALCL或不可切除的IMT≥12个月且小于22岁的患者符合条件。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。