卡马替尼在肺腺癌中的疗效

　　在非小细胞肺癌模型中，MET抑制剂卡马替尼恢复了对厄洛替尼的敏感性，并促进了细胞凋亡，从而使非小细胞肺癌模型对肝细胞生长因子产生了耐药性。

　　尽管表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼起初可在非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤中带有EGFR活化突变的患者中发挥作用，但大多数后来都获得了耐药。一种公认的耐药机制是通过肝细胞生长因子（HGF）-MET途径激活旁路信号传导而发生的。卡马替尼是MET的小分子激酶抑制剂。我们试图证明卡马替尼在选择的NSCLC细胞系中既作为单一药物又与厄洛替尼联合使用外源性HGF模拟MET上调的活性。

　　方法

　　四种NSCLC细胞系（HCC827，PC9，H1666和H358）用单药卡马替尼或与含或不含HGF的厄洛替尼联合治疗。通过细胞生存力测定法测量药物处理的活性。免疫印迹用于监测H1666，HCC827和PC9中EGFR / pEGFR，MET / pMET，GAB1 / pGAB1，AKT / pAKT和ERK / pERK的表达以及凋亡的标志物（PARP和capase-3裂解）。

　　结果：尽管在低至10 nM的浓度下仍可有效抑制MET激酶活性，但卡马替尼作为单一药剂仍显示出最小的细胞毒性。加入HGF可防止厄洛替尼诱导的细胞死亡。在HGF介导的耐厄洛替尼耐药模型中添加卡马替尼可恢复厄洛替尼对所有测试细胞系的敏感性，并与PARP和caspase-3的裂解有关。在这些模型中，卡马替尼治疗足以在存在HGF的情况下恢复埃罗替尼对MET，GAB1，AKT和ERK的抑制作用。

　　结论：尽管单独的MET抑制剂卡马替尼对细胞生长没有明显的影响，但它能够恢复对厄洛替尼的敏感性并促进HGF致厄洛替尼耐药的NSCLC模型中的细胞凋亡。这些数据为正在进行的埃罗替尼加卡马替尼在EGFR突变的NSCLC中进行的1期临床试验提供了临床前依据。

　　卡马替尼是一种新型的口服可利用的MET激酶活性生物小分子抑制剂。INC280具有很高的选择性，在体外和体内模型中均能阻止MET依赖的肿瘤生长和迁移。

　　我们评估了先前评估厄洛替尼敏感性和HGF依赖性厄洛替尼耐药性的5种NSCLC细胞系中卡马替尼的活性。其中包括3个EGFR突变细胞系（HCC827，PC9和H1975），1个Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变细胞系（H358）和1个EGFR和KRAS野生型细胞系（H1666）。作为单一药物，用卡马替尼进行的治疗显示出最小的生长抑制作用，且药物浓度在10μM或更高时引起50％抑制（IC50）。缺乏单一药物卡马替尼的抗增殖活性表明，在标准生长条件下，这些细胞系不是MET依赖性的，这与在测试的5种细胞系中的4种中观察到的基础MET激酶磷酸化的缺乏一致（例外是HCC827细胞）。但是，当浓度低至10 nM时，卡马替尼可有效抑制外源性HGF刺激的MET磷酸化。在这里，我们表明使用口服生物利用的MET抑制剂INC-280抑制MET信号传导可以在我们获得性耐药模型中恢复对厄洛替尼的敏感性。微信扫描下方二维码了解更多：