乐卫玛/仑伐替尼的副作用

　　一项“ 3 + 3” I期研究评估了口服多激酶抑制剂乐卫玛（仑伐替尼）在实体瘤患者中的安全性，生物学和临床活性。

　　实验设计：仑伐替尼的递增剂量在28天周期内口服。对所有患者的安全性和反应进行了评估。在扩大的黑色素瘤队列中测试了血管生成和凋亡因子作为可能的生物标志物。

　　结果：77例患者在3个队列中接受治疗：18例患者间歇性地中毒剂量为0.1-3.2 mg（连续7天，连续7天）；33投标剂量为3.2–12 mg；26和10 mg的每日剂量（扩大的黑色素瘤队列）。耐受剂量确定为口服10 mg。与仑伐替尼相关的突出毒性包括高血压（43％），疲劳（42％），蛋白尿（39％）和恶心（25％）；剂量限制性毒性包括高血压，疲劳和蛋白尿。12名患者（15.6％）达到部分缓解（PR，n = 9）或未经证实的PR（uPR，n = 3），其中19名（24.7％）达到稳定疾病（SD）≥23周。总PR / uPR / SD≥23周为40.3％（n = 31）。由疾病引起的反应（PR / uPR）为：黑色素瘤，5/29例（包括1例NRAS患者）突变）;甲状腺，3/6;胰腺1/2肺1/1;肾1/1;子宫内膜1/4;和卵巢，1/5。AUC0-24和Cmax剂量成比例增加。在多变量Cox比例风险模型分析中，扩大的黑色素瘤队列中基线收缩压升高和血管生成素1比值降低（2小时：基线）与更长的无进展生存期（PFS）相关（P= 0.041和P= 0.03，分别）。

　　结论：仑伐替尼的毒性，药代动力学和抗肿瘤活性令人鼓舞。黑色素瘤患者的血管生成素-1比例降低与PFS延长有关。

　　血管生成是肿瘤生长，进展和转移所必需的，使其成为抗肿瘤药物开发的逻辑靶标。几种生长因子是血管生成的正调节剂，包括血管内皮生长因子（VEGF），碱性和酸性成纤维细胞生长因子（FGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）。这些因子均通过特定的跨膜酪氨酸激酶受体发出信号：VEGFRs 1和2（FMS样酪氨酸激酶[FLT-1]和胎儿肝激酶1 /激酶插入域受体[FLK-1 / KDR]），FGFR和PDGFR 。

　　仑伐替尼是一种口服的，多酪氨酸激酶抑制剂针对RET，VEGFR1-3，FGFR1-3，KIT活性，和PDGFRα。仑伐替尼抑制VEGF驱动的人脐静脉内皮细胞增殖和管形成并且在各种鼠肿瘤模型，包括人肺（H146）和乳腺癌（MDA-MB-231）的小鼠异种移植物模型显著抑制肿瘤生长。根据仑伐替尼的总体药代动力学/药效学分析，改变胃液pH值的药物对仑伐替尼的吸收没有显着影响（Eisai，档案数据）。早期的研究表明，仑伐替尼的暴露量不受食物摄入量的影响或CYP3A4抑制剂和诱导剂。仑伐替尼被迅速吸收。它也被广泛代谢，主要通过粪便排泄，并在尿液中以较小的程度排泄。

　　在这一阶段的剂量递增研究中，仑伐替尼的MTD设定为口服10 mg。药物的耐受性良好，与大多数的AE是那些已知与VEGFR抑制相关，如高血压，疲劳，蛋白尿。在接受仑伐替尼剂量> 10 mg的患者中更常见。在具有各种实体瘤类型的患者中观察到抗肿瘤活性，包括黑色素瘤，甲状腺髓样癌，非小细胞肺癌，子宫内膜癌，肾癌，胰腺癌和卵巢癌。

　　高血压，疲劳和蛋白尿已经看到与其他VEGF抑制剂，包括贝伐单抗和西地尼布，并且是抗血管生成治疗的一个共同的副作用。本研究中高血压AE的发生率（43％）与仑伐替尼阶段I每日一次连续给药的研究（40％）相似，但低于仑伐替尼阶段I每日两次给药的研究中断了2周和1周的中断时间表（67％），尝试了更高的剂量（最高20 mg bid）。人群PK / PD分析的结果表明，积极管理副作用，包括使用降压药治疗高血压以及AE指导的剂量降低，可能有效地使80％的患者继续接受仑伐替尼治疗16周。

　　本研究中的蛋白尿（39％）和疲劳（42％）发生率与仑伐替尼的其他研究大体一致。在每日一次给药研究中观察到的差异（蛋白尿，26％；疲劳，18％）和在高剂量仑伐替尼的两次给药研究中观察到的差异（蛋白尿，63％；疲劳，70％）部分归因于剂量，时间表和患者人群的差异。微信扫描下方二维码了解更多：