INC280卡马替尼和吉非替尼联合治疗效果

　　为了评估合并纯合磷酸酶和肌腱蛋白同源性（PTEN）缺失，突变或蛋白质丢失的复发性胶质母细胞瘤患者的最大耐受剂量（MTD）或确定推荐的INC280（卡马替尼）和布帕尼西的II期联合剂量。开放标签的Ib/II期研究包括成年胶质母细胞瘤患者，其间质-上皮转录因子（c-Met）扩增。在Ib期中，患者接受与布帕尼西组合的胶囊或片剂的INC280。在第二阶段，患者仅接受INC280。使用针对神经胶质瘤的神经肿瘤反应标准中的反应评估对反应进行集中评估。记录所有不良事件并进行分级。33例患者进入Ib期，32例PTEN改变。尚未宣布RP2D是由于潜在的药物相互作用，可能导致缺乏疗效。

　　因此，仅使用INC280单一疗法即可继续进行包括10例患者在内的II期治疗。最好的反应是30％的患者病情稳定。在选定的患者人群中，由于使用INC280单药治疗的活动受限而停止了入组。在Ib期，最常见的与治疗相关的AE是疲劳，恶心（30.3％）和丙氨酸转氨酶升高（30.3％）。每日两次，INC280Tab300mg+帕帕西布80mg，每日一次。在II期中，最常见的AE是头痛，便秘，疲劳和脂肪酶升高（30.0％）。INC280/布帕来昔布联合治疗对复发性PTEN患者没有明确的活性缺乏胶质母细胞瘤。更严格的分子选择策略可能会产生更好的结果。

　　胶质母细胞瘤是最常见的脑肿瘤类型，通常对可用疗法的反应有限。即使采用联合化学放疗进行最佳处理，胶质母细胞瘤患者的预后也很差，在研究队列中中位生存期为14-16个月。对于复发性或进行性肿瘤的可用选择是有限的，并且迫切需要新的治疗选择。胶质母细胞瘤的生长是由一种或多种信号通路的异常活性驱动的。

　　胶质母细胞瘤中常发生原癌基因MET（c-Met）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路的失调。临床前和翻译研究表明，MET和PI3K信号的激活在肿瘤的发生和维持中很重要。抑制MET可能具有有效的抗肿瘤作用，包括使人胶质母细胞瘤肿瘤异种移植物退化。磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）因突变或基因缺失而丢失是PI3K途径失调的最常见形式，发生在所有成胶质细胞瘤中约25–44％。由于胶质母细胞瘤的复杂基因改变，仅阻断一个途径可能不足以完全阻碍癌细胞的生长，因此，策略性地针对多种途径的联合治疗可改善复发性胶质母细胞瘤一线或二线治疗失败的患者的临床疗效。

　　在临床前模型中，已将PI3K抑制剂布帕尼西（BKM120）与MET抑制剂INC280（卡马替尼）结合使用，并且在表达肝细胞生长因子（HGF）的PTEN无效胶质母细胞瘤细胞系中观察到了两种药物之间的协同作用。此外，在具有PTEN突变和HGF表达（可能导致自分泌MET活化）的人胶质母细胞瘤异种移植物的体内模型中，这两种药物的组合比单独使用任何一种药物的疗效明显更高。 INC280还已证明具有MET失调的肿瘤的临床前和临床活性。 布帕尼西已证明在PI3K激活的肿瘤中具有活性。

　　在这里，我们报告了一项多中心，开放标签的Ib/II期研究的结果。 Ib期部分的目的是评估INC280和布帕尼西联合使用的最大耐受剂量（MTD）或确定推荐的II期剂量（RP2D），然后是II期部分以评估IIb的临床疗效。 INC280作为单一药物并与布帕尼西联合使用，以进一步评估安全性。

　　计划在手术后7至10天对复发性胶质母细胞瘤进行肿瘤切除的患者中，确定一个手术臂（包括可能要进行手术切除的患者）以确定研究药物组合的药代动力学/药效学（PK / PD）谱。由于未宣布联合用药的RP2D，因此仅使用INC280单一疗法进行II期治疗。对于Ib期部分，成年胶质母细胞瘤复发且已证明通过免疫组织化学（IHC）对PTEN进行纯合的PTEN缺失，PTEN突变或蛋白损失（H评分<10）的成年人符合本研究的要求，经当地文件或中央评估确认。卡马替尼现在购买上还是稍许比较难的，因为国内还没有正式上市，所以现在需要的话，可以添加下方微信，仿制药现在已经有工厂在生产了，第一时间消息我们会通知您，其它仿制药我们也都有售卖。