乐伐替尼和索拉非尼交替治疗

　　在过去的十年中，已经广泛研究了几种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它们可破坏参与甲状腺癌增殖和肿瘤发生的途径。两种不同的TKI，乐伐替尼和索拉非尼，最近已获得美国FDA和欧洲医学局的批准。迄今为止，TKI响应的持续时间还不够，最终会产生抵抗。这项研究的目的是研究一种新的治疗方案SoLAT，将索拉非尼和乐伐替尼交替用于难治性甲状腺癌。

　　将生化和组织学上证实为侵袭性RAI难治性乳头状甲状腺癌的患者来源的侵袭性乳头状甲状腺癌（PTC）细胞系交替暴露于索拉非尼和乐伐替尼。通过将源自患者的侵略性PTC细胞系注射入雌性BALB / c裸鼠的腹侧，可获得人甲状腺癌细胞异种移植物。用索拉非尼和乐伐替尼交替治疗荷瘤小鼠。进行细胞活力测定，免疫荧光分析，共聚焦成像，免疫印迹分析，细胞周期的流式细胞术分析和管形成测定。

　　结果：SoLAT对于晚期PTC细胞系比单独治疗更为有效。免疫印迹分析表明，SoLAT显着增加了细胞周期抑制剂（p53和p21）和促凋亡因子（Apaf-1和裂解的半胱氨酸蛋白酶3）的水平，并降低了阳性细胞周期调节剂（cyclin D1，CDK4，CDK6）和抗凋亡蛋白的水平。 -凋亡因子（p-NFκB，Bcl-2）。sub-G0/ G1增加在SoLAT组中观察到H1O2数量增加，导致凋亡，细胞周期停滞以及对PTC细胞生存能力的强烈抑制。SoLAT通过FGFR抑制作用降低了EMT标记物的水平，例如波形蛋白，E-钙黏着蛋白，Snail和Zeb1。在异种移植模型中，索拉非尼或乐伐替尼的单独治疗不能明显抑制患者来源的侵袭性PTC细胞异种移植肿瘤，而SoLAT可以显着抑制这些肿瘤的增殖。

　　结论：SoLAT比索拉非尼或乐伐替尼单独治疗通过诱导细胞周期停滞来抑制PTC进展更为有效。使用体外细胞培养和体内异种移植模型的研究均提供了SoLAT缩小肿瘤的证据。我们建议这些影响可能是由于积极的PTC模型中EMT介导的耐药性降低所致。

　　甲状腺癌占所有内分泌癌的90％以上，是常见的内分泌恶性肿瘤。索拉非尼是在III期试验中测试的首个酪氨酸激酶抑制剂，并于2013年获准用于转移性DTC的治疗。口服索拉非尼治疗的进行性RAI难治性DTC的患者与接受安慰剂的患者相比，无进展生存期有所改善。乐伐替尼在RAI难治DTC患者测试在III期试验，2015年[被批准用于在RAI耐转移性DTC使用。乐伐替尼与其他药物之间最重要的区别在于其抑制成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）的能力，使其成为对血管内皮生长因子/受体（VEGF / R）抑制剂有抵抗力的有效药物。

　　实际上，先后接受索拉非尼和乐伐替尼治疗的患者，反之亦然，没有任何其他治疗选择。在转移性肾细胞癌，顺序使用两种酪氨酸激酶抑制剂进行了测试，显示出有在无进展生存期依赖于两种药物[序列没有差异。在非小细胞肺癌中研究了酪氨酸激酶抑制剂和化疗的序贯交替治疗方案的方案。由于除索拉非尼和左旋替尼以外没有其他治疗选择，因此得出这样的假设：与单独使用一种药物相比，交替使用索拉非尼或来那替尼可能是治疗难治性甲状腺癌更好，更有效的方法。

　　这是第一项研究，表明通过TKIs 乐伐替尼和索拉非尼（SoLAT）交替治疗比通过索拉非尼或乐伐替尼单独治疗通过诱导细胞周期停滞来抑制PTC肿瘤进展更有效。微信扫描下方二维码了解更多：