奥拉帕尼/利普卓和TMZ联合治疗后的抗肿瘤作用

　　目的：　　

　　增生性小圆细胞瘤(DSRCTs)是一种高度恶性和非常罕见的软组织肉瘤，对新的治疗方案的需求很高。因此，我们检测了DSRCT肿瘤组织中poly(ADP-ribose)聚合酶1(PARP1)和schlaffen-11(SLFN11)的表达，以及PARP抑制剂奥拉帕尼（利普卓）与烷化剂替莫唑胺(TMZ)在临床前DSRCT模型中的联合应用。　

　

　　方法：　　

　　PARP1和SLFN11被描述为对PARP抑制反应的预测性生物标志物。分别在16例和12例DSRCT肿瘤组织标本中检测PARP1和SLFN11的表达。采用临床前js-dsrct-1模型检测单药奥拉帕尼（利普卓）、奥拉帕尼（利普卓）和TMZ联合治疗的效果。体外观察单药和联合用药对细胞活力、细胞周期、DNA损伤和细胞凋亡的影响。奥拉帕尼（利普卓）和TMZ联合治疗也在体内进行了评估。　　

　　结果：　　

　　在100%和92%的DSRCT肿瘤组织中分别观察到PARP1和SLFN11的表达。奥拉帕尼（利普卓）在体外以剂量依赖的方式降低细胞活力和细胞迁移。体外和体内观察了奥拉帕尼（利普卓）与TMZ的协同作用。联合治疗导致细胞周期阻滞和诱导DNA损伤和细胞凋亡，即使在低剂量联合治疗时也是如此。　　

　　结论：　　

　　在临床前DSRCT模型中，我们显示了高PARP1和SLFN11在DSRCT肿瘤材料中的表达，以及奥拉帕尼（利普卓）和TMZ联合治疗后的抗肿瘤作用。这提示奥拉帕尼（利普卓）和TMZ联合治疗可能是dsrct的一种潜在治疗选择。　　

　　在这里，我们检测了PARP1和SLFN11在临床衍生的DSRCT组织中的表达(n=16)以及在DSRCT模型中基于PARP抑制剂的治疗效果。因为之前的研究表明单药parp靶向治疗在ES患者中没有引起高反应(Choyetal.2014；Vormoor和科廷2014)和联合治疗使用烷化剂temozolomide(TMZ)导致了在西文体外协同效应，一个完整的回归和减少肿瘤肺转移在体内，和临床试验目前检查组合(NCT01858168)，我们检查了PARP抑制剂的结合效果奥拉帕尼（利普卓）和TMZDSRCTs。TMZ已经在一些病例报告中被描述为与伊立替康联合应用于DSRCT患者。Umeda等人在4个28天周期的前5天给药剂量为120mg/m2。观察到骨转移和松果体的部分反应；而小脑病变表现稳定。Hayes-Jordan等报告了2例接受TMZ和伊立替康治疗(6个周期)的患者，1例肿瘤体积减小，另1例病情稳定。　　

　　另一例报道，在广泛的新辅助化疗、细胞减少手术和顺铂腹腔热灌注治疗后，替莫唑胺联合伊立替康(12个周期)给予一名儿童DSRCT。随后同时给予腹侧替莫唑胺照射(100mg/m2/day5)。由于广泛的多模态处理，不能滤除替莫唑胺的特异效应。　　

　　TMZ和奥拉帕尼（利普卓）联合应用于DSRCTs尚无报道。目前联合治疗的临床检查经常结合每个化合物的最大耐受剂量(MTD)；然而，化合物之间的药物协同作用可能使减少产生抗肿瘤作用所需的剂量成为可能。由于低剂量的使用可能能够降低患者遇到的毒性水平，我们特别考察了低剂量联合治疗方案。　　

　　DNA修复对于维持基因组的稳定性和细胞存活至关重要。临床前研究表明，在各种模型中，抑制DNA修复蛋白可以增强化疗药物的抗肿瘤作用，并在最近显示了令人鼓舞的临床结果。DSRCTs目前几乎都是无法治愈的。　　

　　尽管对基础多模态治疗和二线治疗最初反应良好，但几乎所有患者最终都会复发。dsrct的罕见性使对这种肉瘤亚型的研究变得困难，而且对新治疗方案的需求尚未满足。在当前的研究中，我们首次展示DSRCT肿瘤组织显示了一个高水平的PARP1SLFN11表达式，DSRCT细胞有类似的PARP抑制剂敏感性文件奥拉帕尼（利普卓）如前所观察到胚胎干细胞与烷化剂，联合治疗奥拉帕尼（利普卓）TMZ导致药物协同作用和增强抗肿瘤效果在体外和体内。　　

　　此外，低剂量的抗肿瘤作用已经被观察到。我们认为我们的数据对DSRCT患者的未来治疗具有重要意义，并建议将该患者纳入当前和未来针对基于parp的联合治疗的临床试验，包括但不限于烷基化剂TMZ。此外，观察到奥拉帕尼（利普卓）对TMZ疗效的增强作用提示，低剂量联合用药尤其值得进一步临床评价。老挝奥拉帕尼贵吗？详情请扫码咨询：