奥拉帕尼/利普卓被批准用于brca突变的卵巢癌

　　人类肿瘤的异质性通过增加耐药细胞亚群的可能性而促进治疗失败。PARP-1抑制剂奥拉帕尼(olaparib)被批准用于brca突变的卵巢癌，但brca2逆转突变导致功能性同源重组修复(HRR)和奥拉帕尼耐药。为了克服这种耐药性，并扩大PARP1抑制在HRR功能癌症中的应用，我们开发了一种反义策略，使brca2缺失群体中的大多数肿瘤细胞呈现出来。我们预测，这种策略将使HRR熟练的肿瘤细胞对奥拉帕尼敏感，并防止HRR熟练度异质性的肿瘤细胞群体出现耐药性。　　

　　我们报道了BRCA2下调使多种人肿瘤细胞系(但不是非癌性人肾细胞)对奥拉帕尼敏感，并且与奥拉帕尼联合使用，增加了人肿瘤细胞的非整倍体和染色体易位。在hrr熟练和hrr缺乏的混合细胞群中，奥拉帕尼单药治疗使熟练hrr的细胞生长出对后续奥拉帕尼治疗产生耐药性的细胞。BRCA2抑制和奥拉帕尼联合治疗可阻止hrr熟练细胞的选择，并抑制整个群体的增殖。用BRCA2siRNA和奥拉帕尼治疗能比单独治疗更有效地抑制小鼠卵巢移植的生长。在体内使用BRCA2反义寡核苷酸可能是扩大奥拉帕尼临床应用和预防耐药性的可行选择。　　

　　PARP1抑制剂奥拉帕尼被批准用于brca突变的卵巢肿瘤的治疗。然而，这只是癌症患者的一个子集，即使在这个群体中也可能发生耐药性。我们提出了一种新的治疗策略，利用BRCA2靶向ASO来抑制BRCA2功能，以克服临床中PARP抑制的这些挑战。在这项研究中，我们测试了BRCA2麻生太郎结合olaparib确定组合可以)克服天生的阻力和增加的潜在效用olaparib呈现HRR-proficient，BRCA2-positive肿瘤对药物敏感)防止获得抗病性与混合HRR-proficiency细胞群。　　

　　我们使用人类肺癌、卵巢癌和乳腺癌细胞系证明，BRCA2ASO治疗可以克服这些细胞系对奥拉帕尼的先天耐药性。据报道，这些研究均未发现BRCA2或BRCA1突变，且BRCA2的功能可介导HRR，对奥拉帕尼抑制PARP1/2的治疗效果相对耐药。因此，BRCA2ASO治疗有可能使很大比例的肿瘤细胞对奥拉帕尼治疗敏感，这可能会扩大该药物在临床的实用性和适用性。　　

　　事实上，奥拉帕尼主要针对hrr缺陷的肿瘤，这也是一个潜在的问题，因为在异质肿瘤生态系统中对耐药克隆的积极选择。大多数肿瘤表现出复杂的多克隆变异性，来自乳腺肿瘤单核测序的数据表明，没有两个肿瘤细胞是完全相同的。这使得靶向治疗和化疗的耐药性在数学上不可避免，在生物学上也很常见。几种奥拉帕尼耐药机制已经被描述过，包括BRCA2再活化突变的肿瘤生长导致奥拉帕尼对无效。此外，brca1突变的肿瘤细胞与53BP1同时突变不再是hrr缺陷，也表现出对PARP1抑制的耐药性。因此，在hrr缺乏的细胞没有任何相应的阳性选择压力的情况下，奥拉帕尼治疗将在高频率失败。　　

　　结合BRCA2抑制和PARP1抑制可以达到这样一种状态，即每个单独的治疗积极选择对其他治疗具有独特敏感性的细胞，从而预防或延迟耐药性:这是概念的本质，我们称之为“虚弱的相互积极选择”。我们的混合细胞实验数据表明，同时抑制BRCA2和奥拉帕尼治疗能够限制hrr熟练的肿瘤细胞异质性增殖，从而阻止基于DNA修复能力的耐药细胞的阳性选择。　　

　　一个重要的考虑是是否有可能对同时抑制BRCA2和PARP1产生耐药性(无论是通过与HRR相关的主要机制，还是通过与HRR熟练程度无关的次要机制)。在BRCA2缺失和奥拉帕尼治疗的背景下，使用条形码shRNA库下调各种基因的表达有可能解决这个问题。shRNA条形码可用于确定存活细胞中哪些或哪些基因被下调。本实验将揭示是否有可能对BRCA2和PARP1联合抑制产生耐药性，如果有可能，将确定进一步研究的靶点子集，并促进制定策略来预防或克服这种潜在的耐药性机制。　　

　　我们的体内数据表明，联合使用BRCA2抑制和奥拉帕尼治疗来减少动物肿瘤负担是可能的。接受联合治疗的小鼠肿瘤结节和肿瘤重量相对于对照组和各单一治疗组最低。特别地，i.p模型概括了晚期卵巢癌的几个特征，是一种探索腹膜继发部位转移灶的治疗潜力的模型。我们的数据表明，联合BRCA2下调和奥拉帕尼治疗的潜在治疗结果将是防止肿瘤在手术切除原发肿瘤后腹膜继发部位的扩散和生长。　　

　　然而，还需要进一步的实验来确定BRCA2抑制和奥拉帕尼治疗对荷瘤动物生存的影响。此外，为了扩大表明非癌症HK-2细胞缺乏奥拉帕尼（奥拉帕利）敏化的体外数据，使用靶向小鼠BRCA2序列的siRNA进行体内研究，将有必要阐明BRCA2抑制对正常组织中奥拉帕尼敏感性的潜在影响。老挝版本的奥拉帕尼一盒1000多一点，详情请扫码咨询：