奥拉帕尼/利普卓的有效剂量

　　本研究的主要结果如下:(1)奥拉帕尼（利普卓）细胞免受细胞功能障碍治疗和细胞死亡引起的一种急性，严重的氧化剂的物种，而不是从细胞功能和细胞死亡引起一个长词，低量水平接触氧化剂和(2)奥拉帕尼（利普卓）治疗大鼠心脏移植受者移植相关抑制应承担的保护心肌收缩性，这是与多个基因的表达变化有关，包括炎症基因(c‐Jun)和细胞死亡效应因子(caspase‐12)，中性粒细胞积累减少。这些数据表明，PARP抑制剂奥拉帕尼（利普卓）(奥拉帕尼（利普卓）)——尽管它最初是为肿瘤学适应症开发和优化的，以前还没有在心功能障碍模型中进行过测试——发挥了显著的心脏保护作用。因此，目前的研究提高了奥拉帕尼（利普卓）用于心脏移植的治疗性用途的可能性，也许还可能用于与心肌损害和心功能障碍相关的各种其他适应症。　　

　　PARP是一种丰富的酶，存在于系统发育谱中。虽然主要是在细胞核中进行研究，新出现的证据也表明其在线粒体中的定位和多重作用。PARP在DNA修复、染色质重构、细胞分化、转录调控、细胞周期控制和程序性细胞死亡等方面发挥着多种重要的生理作用。主要的poly(ADP‐核糖化)酶是PARP1；它是第一个被发现的，一个不断增长的酶家族的原始成员。

　　

　　从NathanBerger在80年代的研究开始，多种证据表明PARP的激活或过度激活是氧化剂和自由基介导的细胞损伤的关键途径。Zingarelli等20年前的研究表明PARP过活化在心肌再灌注损伤的发病机制中。心肌细胞动作电位在体外研究表明，暴露在各种自由基和细胞毒性浓度氧化剂(一氧化氮、过氧化氢、羟自由基和过氧硝酸盐)，细胞DNA单链断裂，发展，反过来，PARP激活触发一个消耗能源的，低效的细胞代谢周期ADP核糖转移单位核蛋白质受体。　　

　　这一过程导致细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP库的耗竭，通过坏死途径导致细胞线粒体功能障碍和细胞死亡。随后的研究扩展了这些发现，都使用了不同种类的PARP抑制剂。PARP抑制剂的心脏保护作用随后被扩展到各种心脏移植模型。使用PARP抑制剂治疗受者可改善心肌收缩力，延长移植心脏的生存时间。　

　　PARP抑制剂的作用方式，作为心脏保护剂，似乎涉及多种机制。第一个与细胞的生物能学有关。肌细胞的收缩功能依赖于化学物质有效地转化为机械能。细胞能量代谢的中断对心肌收缩和兴奋性有不利影响，更严重的干扰会引起心肌细胞死亡。直接测量表明，暴露于各种形式氧化应激的心肌细胞以及缺血/再灌注的心脏中，NAD+和ATP水平降低；这些改变通过PARP1缺失或PARP抑制而减弱。第二种机制与PARP调节各种炎症介质途径有关。PARP在多种关键促炎基因和蛋白的表达、激活和核转位中发挥多能性作用。　　

　　例如，抑制或删除PARP可抑制MAP激酶(AP-1和NF-κB)的激活，进而抑制多种促炎基因的表达，包括TNF-α、诱导的NO合酶和细胞间粘附分子-1。PARP抑制剂保护心脏的第三个机制可能与内皮完整性和内皮功能的维持有关，或者通过直接的保护作用——因为PARP的激活，在应对各种形式的氧化损伤时，会导致内皮功能障碍-或通过抑制各种单核细胞和多形核细胞类型的粘附、激活和组织浸润进入心肌的二次效应。上述所有过程也可能以多种方式相互影响，形成心肌损伤的正馈-正向网络。　　

　　奥拉帕尼（利普卓）目前的研究结果似乎证实并扩展了上述发现，这些发现是多年来用不同代PARP抑制剂产生的。奥拉帕尼（利普卓）的特殊之处在于——与之前研究过的PARP抑制剂不同，除了烟酰胺(一种具有低PARP抑制效力和许多其他药理作用的维生素)——它已被临床批准，并可用于患者。奥拉帕尼（利普卓）单药治疗通常耐受性良好。最常见的副作用(>10%)包括疲劳、恶心和呕吐、腹泻、消化不良、头痛、食欲下降和头晕。尽管奥拉帕尼（利普卓）的明确重点——包括临床前和临床前——一直是各种癌症的治疗，但几个研究小组已经开始在各种非肿瘤学应用的背景下进行奥拉帕尼（利普卓）的临床前研究，着眼于未来治疗的重新定位。　　

　　这些努力，到目前为止，已经证明了：保护作用对NMDA受体刺激奥拉帕尼（利普卓）体外诱导或oxygen-glucose剥夺诱导分化人类神经元死亡和视网膜色素上皮细胞系接触过氧化氢，在顺铂诱导损伤在慢性粒细胞白血病细胞，保护作用的奥拉帕尼（利普卓）老鼠大脑中动脉闭塞模型的瞬态和再灌注，保护作用的奥拉帕尼（利普卓）各种肺损伤模型的模型/肺部炎症，要么引起内毒素或哮喘模型引起senzitization卵白蛋白或屋尘螨，保护作用的奥拉帕尼（利普卓）各种模型的多个器官功能障碍，奥拉帕尼（利普卓）对急性和慢性肝衰竭啮鼠模型的保护作用。目前的数据证实并扩展了这些发现，并证明奥拉帕尼（利普卓）对氧化应激心肌细胞和移植大鼠心脏的保护作用。此外，与对照组相比，健康供体大鼠奥拉帕尼（利普卓）给药对左室心功能没有影响。　　

　　发现只有急性细胞死亡，而不是长时间的低量水平氧化应激引起的细胞死亡，减弱了PARP抑制PARP抑制剂的作用方式是一致的，因为这些化合物，通常，众所周知，防止严重的细胞损伤(坏死型)，但不反对慢性，凋亡的细胞死亡形式。另一个因素可能是长时间暴露于氧化剂(甚至是短时间暴露于氧化剂，随后是较长时间的跟踪)会导致PARP1蛋白下调。显然，如果奥拉帕尼（利普卓）的药理学靶标不再存在于细胞中，那么就不会有药理学(细胞保护或其他)作用。氧化剂‐介导的PARP1下调‐调控的实际机制需要进一步研究。值得一提的是，在早期的研究中，PARP1在体外是下调的，例如，在分化过程中，在成肌细胞中。　　

　　由于心脏移植与氧化剂种类的急性爆发相关，体内的保护作用可能至少部分与抗氧化剂介导的能量改变和相关的细胞生物能量功能障碍有关。移植模型心脏功能的改善也与某些基因(炎症、细胞死亡效应和氧化剂/抗氧化剂)表达的改变有关，而与其他基因无关，这一事实需要进一步分析。然而，c‐Jun的下调调控与许多使用PARP抑制剂或PARP沉默的研究结果一致。此外，中性粒细胞浸润的抑制作用与先前的研究结果一致，研究结果显示其他结构类PARP抑制剂具有类似的作用，并且在各种缺血再灌注和炎症模型中PARP1缺乏。　　

　　我们假设下的监管过氧化氢酶可能是由于一个事实，即移植心可能暴露于氧化应激的整体水平较低(也显示较低的表达NOX2NOX4和低表达的倾向)，这反过来，只触发一个较低程度的补偿调节各种抗氧化机制。Caspase-12是一种参与内质网相关凋亡的酶。它也是一种已知能降解PARP1的酶，但其在奥拉帕尼（利普卓）处理心脏中的下调作用仍有待于未来的研究确定。此外，移植后，骨髓过氧化物酶阳性细胞的免疫组化分析显示，奥拉帕尼（利普卓）治疗心脏的炎症细胞浸润明显低于给药心脏。　　

　　由于奥拉帕尼（利普卓）可能对DNA修复产生不良影响，需要进一步研究奥拉帕尼（利普卓）是否在移植或再灌注损伤过程中影响心肌细胞DNA完整性和染色体稳定性。然而——如前所述，详细伯杰etal.，2018-它必须强调奥拉帕尼（利普卓）治疗有效剂量的非肿瘤应承担的迹象可能会低于肿瘤迹象，因为PARP抑制剂的影响在NAD+水平和细胞生物能疗法是渐进和浓度依赖，而抑制DNA修复需要完成或接近完成应承担的抑制PARP活性，这只能在浓度-响应曲线的顶端实现。这也体现在当前的研究结果中，奥拉帕尼（利普卓）的有效剂量(10mg·kg−1)低于奥拉帕尼（利普卓）在癌症啮齿动物模型中的有效剂量(100mg·kg−1·day−1或更高)。　

　　我们意识到，目前的研究存在一些局限性。首先，维持细胞ATP水平是减少缺血/再灌注损伤的重要策略，因为它能抑制渗透性肿胀、肌层破裂和坏死。尽管在以往的研究中，PARP抑制剂或PARP1缺乏已被证明可维持缺血/再灌注心脏的心肌NAD+和ATP水平，在目前的研究中，我们没有测定NAD+或高能磷酸盐水平。其次，奥拉帕尼（利普卓）的剂量-反应关系尚未得到验证。　　

　　事实上，异位心脏移植模型并不是确定奥拉帕尼（利普卓）最佳剂量方案的合适模型。最后，在我们的实验模型中，缺血/再灌注是在包括衰老(心血管疾病的主要危险因素)在内的一种共病的背景下进行的。然而，在临床环境中，多种合并症经常并存，心血管危险因素可能干扰缺血/再灌注损伤和心脏保护。慎地外推到人类身上，但我们的结果显示，对PARP的药物抑制(一种潜在的可重新使用的药物，奥拉帕尼（利普卓）)可以改善老年供者心脏移植后早期再灌注时的收缩功能。　　

　　我们推荐——至少在最初的治疗再利用PARP抑制剂目前临床上用于肿瘤适应症应关注那些非肿瘤疾病相关联的迹象与高死亡率的风险，另一种治疗选择是有限的和药物管理局的预期持续时间相对较短。基于目前的研究结果，未来奥拉帕尼（利普卓）或其他临床使用的PARP抑制剂的治疗用途可能也会考虑严重形式的心脏损伤。老挝奥拉帕尼（利普卓）一盒有多少粒？详情请扫码咨询：