奥拉帕尼/利普卓具有可接受的安全性

　　在本研究中，我们已经证明，对于转移性乳腺癌和复发性HGSOC患者，奥拉帕尼（利普卓）片(推荐剂量300mg，每日2次)与节律性口服环磷酰胺50mg，每周1-5天联合使用是安全且可耐受的。我们的研究使用了奥拉帕尼（利普卓）片，而不是早期试验中使用的胶囊配方(每天16粒)；以片剂形式每日两次300毫克的剂量(每日4片)已确定为相当于每日两次400毫克的form23胶囊，对患者更为方便。　　

　　虽然在前两个周期中没有发生规程定义的DLT事件，但由于在后期周期中观察到患者的血液毒性，没有患者被纳入DL3队列。尽管患者数量少，数据可用性有限，但我们的药代动力学研究表明，奥拉帕尼（利普卓）暴露与口服节律环磷酰胺合用并没有减少。本研究确定奥拉帕尼（利普卓）片RP2D推荐剂量为300mg，2次/d，环磷酰胺片50mg，1-5天/周。　　

　　骨髓抑制是与奥拉帕利联合环磷酰胺治疗相关的最显著毒性。在我们的研究中，我们观察到高比率的3级贫血(31%)，3/4级中性粒细胞减少(37%)，3/4级淋巴细胞减少(75%)和3/4级血小板减少(47%)。虽然50%的患者在研究过程中因贫血需要输血，但没有发热性中性粒细胞减少的报告。相比之下，先前的奥拉帕尼（利普卓）单药治疗研究1-7报道了3/4级贫血的比率为3-17%，中性粒细胞减少为9%，淋巴细胞减少为8-12%，血小板减少为3/4级。口服环磷酰胺单药治疗与低骨髓抑制率相关，最近一项研究报道8%的3级淋巴细胞减少是最重要的血液学毒性。　　

　　在一项随机2期试验中，veliparib(60mg/d)和口服环磷酰胺(50mg/d)与3级贫血率为5%，中性粒细胞减少率为5%，淋巴减少率为35%，血小板减少率为5%相关。重要的是，该研究调查的veliparib的剂量明显低于当前试验中使用的剂量。例如，当使用veliparib作为单一疗法或与铂类化疗联合使用时，veliparib剂量范围从250至400mg，每日两次。因此，目前还不清楚每天剂量为60毫克的veliparib是否对任何gBRCAm和其他同源重组缺陷癌症有任何治疗影响。　　

　　非血液学毒性，即恶心/呕吐、疲劳和便秘通常级别较低。虽然这些低级别毒性可能会对长期接受持续治疗的患者产生重大影响，但我们的试验表明，这些毒性的频率和严重性会随着时间的推移而降低(图1b)。重要的是，由于AEs而永久停止研究治疗的两名患者(6%)本质上是血液病而不是非血液病。　　

　　在HGSOC队列研究中，这项研究也证明了联合奥拉帕尼（利普卓）和环磷酰胺抗肿瘤活性的初步证据。在乳腺癌队列中没有显示出显著的活性，但治疗的患者数量少，排除了关于该组疗效的任何结论。　　

　　这项研究有几个优势。我们采取维持奥拉帕尼（利普卓）片推荐单药剂量的策略，同时调整环磷酰胺的用药计划。与多项研究的数据一致，奥拉帕尼（利普卓）单药治疗同源重组缺陷癌症的有效性已经得到了很好的证明，因此我们的治疗策略避免了奥拉帕尼（利普卓）剂量的任何折衷。　　

　　与之前使用铂和其他化疗药物的研究不同，由于严重的骨髓毒性，我们选择口服环磷酰胺作为dna损伤剂，尽管贫血、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少的发生率高于奥拉帕尼（利普卓）单药治疗，但仍显示出了可接受的耐受性。然而，也有一些限制。在本一期试验中，还不可能就奥拉帕尼（利普卓）和节律口服环磷酰胺联合用药的疗效得出明确的结论。我们还不完全了解这种组合的明显协同抗肿瘤活性是否通过奥拉帕尼（利普卓）增强的PARP捕获介导。　　

　　总之，奥拉帕尼（利普卓）和metronomic口服环磷酰胺是相对较好的耐受性，具有可接受的安全性。由于令人鼓舞的初步疗效证据，在伴有和不伴有gBRCAm的晚期HGSOC患者中的多中心、随机2期研究将很快开始。老挝奥拉帕尼（利普卓）怎么卖？详情请扫码咨询：